Numerosi Undiscovered Gene alterazioni nel pancreas e nel cervello tumori individuati


Investigatori HHMI hanno rilevato una moltitudine di rotte, mancanti, ei geni iperattiva nei tumori pancreatici e cerebrali, nell'indagine genetica più dettagliata ma di qualsiasi tumore umano. Alcuni di questi cambiamenti genetici erano precedentemente sconosciuta e potrebbe fornire nuovi indizi per la diagnosi e la terapia migliore per questi tumori devastanti.

Le scoperte, descritte in due rapporti pubblicati 4 Settembre 2008, in Science Express, che fornisce precoce pubblicazione elettronica di documenti scientifici selezionati, emersi dal sequenziamento di quasi tutti i noti geni-proteine ​​fare nei tumori pancreatici e nella forma più comune di tumori cerebrali, glioblastomi. Lo studio aggiunge numerosi oggetti per la nota "elenco delle parti" di questi tumori, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per determinare quali modifiche genetiche in realtà innescano lo sviluppo o la diffusione della malattia.

HHMI investigatore Bert Vogelstein e colleghi della Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, in collaborazione con gli investigatori della Duke University e altrove, sequenziati 20.661 geni in cellule di 24 pazienti con carcinoma pancreatico e 22 pazienti con glioblastoma. Il team ha identificato centinaia di mutazioni genetiche associate ai tumori.




I ricercatori hanno anche scoperto numerosi casi in cui le cellule tumorali avevano copie extra o troppo pochi di un gene. Il tumore al pancreas tipico conteneva 63 alterazioni genetiche, mentre il tumore al cervello media conteneva 60. Utilizzando il sequenziamento "di nuova generazione", i ricercatori hanno anche valutato globalmente cambiamenti nei livelli di attività dei geni.

Nel loro insieme, i due studi suggeriscono che un piccolo numero di geni comunemente mutati - o "montagne" - e un numero molto maggiore di rari, a bassa frequenza del gene cambiamenti - "colline" - causano questi tumori, hanno detto i ricercatori.

Gli autori hanno detto che i loro risultati dimostrano che "le analisi genetiche genoma ... in grado di identificare le alterazioni genetiche precise che possono essere responsabile di percorso disregolazione nel tumore di ogni paziente." Essi hanno scoperto che ogni singolo tumore aveva il suo particolare assortimento di variazioni geniche. "Se si dispone di 100 pazienti, si avranno 100 diverse malattie", ha detto Vogelstein, che è co-autore corrispondente della carta Science con i ricercatori della Johns Hopkins Victor E. Velculescu e Kenneth W. Kinzler. "Ma questo non sorprenderà oncologi clinici, perché vedono come diverso ogni paziente è" in che modo il loro tumore comporta e risponde al trattamento.

Biologo Cancer Tyler Jacks, un Howard Hughes Medical Institute presso il Massachusetts Institute of Technology, che non è stato coinvolto negli studi, ha detto che non è stato sorpreso dal gran numero di mutazioni genetiche rare - soprattutto perché Vogelstein ed i suoi colleghi hanno riferito nel 2007 che aveva trovato della mammella e del colon per essere altrettanto complesso geneticamente. "Ma se tu mi avessi chiesto tre anni fa, avrei dato una risposta diversa", ha detto Jack.

Vogelstein ha detto che il numero e la variabilità delle mutazioni genetiche nei tumori rappresentano una sfida per uno dei principali obiettivi della "medicina personalizzata" - individuando come molti cancerogene mutazioni possibili e lo sviluppo di una serie di farmaci mirati, ciascuno progettato per raggiungere un specifica mutazione.

Jacks convenuto che i ricercatori del cancro avrebbero preferito che i paesaggi mutazioni tumori 'essere dominato dalla alta frequenza "montagne", come questi rendono bersagli attraenti per la progettazione di nuovi farmaci. Con le tecnologie di sequenziamento del DNA convenzionali, queste montagne di rilievo sono state le mutazioni più facilmente collegate al cancro, ha detto. Ma, come nuovi metodi rendono fattibile in sequenza quasi tutti i geni in un campione di tumore, i ricercatori stanno cominciando a riconoscere che "il paesaggio è affollato di cambiamenti, per lo più si verificano a bassa frequenza."

"E 'suggerendo che forse non dovremmo nemmeno concentrarci tanto sui singoli geni che sono mutati," ha dichiarato Vogelstein. "Invece, dovremmo pensare di percorsi funzionali in cui operano questi geni. Questo è un modo diverso di guardare a come si sviluppa il cancro."

Infatti, molte delle anomalie genetiche potrebbero essere raggruppati in unità funzionali. Ad esempio, quando hanno analizzato il DNA in 24 tumori pancreatici, gli scienziati hanno identificato 12 nucleo vie di segnalazione ogni che erano anormali nella grande maggioranza dei tumori. Alcuni di questi percorsi regolano l'apoptosi - la morte programmata delle cellule anomale - o la riparazione del DNA danneggiato. Altri percorsi alterati controllano il tasso di divisione cellulare, influenzano il modo strettamente cellule stare insieme, o determinare la loro capacità di invadere i tessuti vicini.

Nei campioni di tumore del cervello, il sondaggio rivela che i geni mutati possono essere raggruppati in percorsi simili, come quelli che controllano la crescita e apoptosi. Tuttavia, alcune delle mutazioni recentemente trovato Si é verificato in vie coinvolte in processi nervosi segnalazione sistema non precedentemente noti per essere modificato in qualsiasi forma di cancro. Gli scienziati ipotizzano che questo percorso può essere specifico per la tumorigenesi cellule gliali.

Allo stesso modo, un particolare cambiamento genetico compensate dal sondaggio è stato trovato solo in tumori cerebrali. Quella mutazione era particolarmente interessante per la sua potenziale importanza clinica a breve termine. Mutazioni specifiche nel gene isocitrato IDH1 deidrogenasi sono stati trovati in 12 per cento dei tumori cerebrali. Sono stati trovati in quasi tutti i casi di glioblastoma secondario - in via di sviluppo da tumori di grado inferiore - ma raramente in glioblastomi alta qualità primaria. Hanno anche la tendenza a influenzare i pazienti più giovani (età media 33 rispetto a 53 anni per i pazienti senza mutazioni). I pazienti il ​​cui tumore cerebrale hanno avuto l'IDH1mutation vissuto significativamente più a lungo con il loro cancro rispetto a quelli che non hanno.

Anche se non si sa come la mutazione IDH1 contribuisce al cancro, Vogelstein ha detto che potrebbe aiutare i singoli individui fuori che sono suscettibili di avere risultati migliori. Con ulteriori ricerche, non si può escludere che la mutazione potrebbe avere rilevanza per la terapia, ha detto.

Come risultati del gruppo Vogelstein 2007 su seno e il cancro del colon, il nuovo studio suggerisce che molte di queste malattie non sono causate da alcuni grandi boss genetici, ma da un grande cast di colpevoli minori. Come questa molteplicità di fattori scatenanti del cancro può essere meglio affrontato è incerta, ma dei due giornali dicono gli autori, può forzare un cambiamento di accento sviluppo di farmaci. La migliore speranza per nuove terapie, hanno scritto, "potrebbe risiedere nella scoperta di farmaci che agiscono gli effetti fisiologici dei percorsi e dei processi alterati, piuttosto che le loro componenti genetiche individuali."

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