Nuova classe di farmaci uccide le cellule del linfoma

Marzo 25, 2016 Admin Salute 0 8
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Gli scienziati sono un passo avanti verso lo sviluppo di una terapia mirata per il linfoma. Una nuova ricerca, pubblicata da Cell Press nel numero 13 aprile della rivista Cancer Cell, individua un inibitore specifico piccola molecola che era tossico in esperimenti su animali e potrebbe uccidere le cellule di linfoma umano.

BCL6 è l'oncogene più comunemente coinvolti in grandi linfomi a cellule B diffuse (DLBCL). Il lavoro precedente ha mostrato che BCL6 è necessario per la sopravvivenza delle cellule di linfoma e che il blocco del gene uccide potentemente cellule DLBCL. Tuttavia, anche se BCL6 un bersaglio terapeutico molto attraente, non è stato considerato particolarmente suscettibili di targeting con piccole molecole.

"Come molti oncogeni, BCL6 è un fattore di trascrizione", dice l'autore dello studio alti Dr. Ari Melnick da Weill Cornell Medical College di New York. "I fattori di trascrizione come BCL6 solitamente esercitano le loro azioni attraverso ampie interazioni con altre proteine. In generale piccoli inibitori, molecole con il potenziale per diventare farmaci candidati sono stati considerati non rischiano di provocare in modo efficace le interazioni proteina-proteina."




Dr. Melnick e colleghi hanno utilizzato strategie structure-based per determinare dove il miglior punto di attacco sarebbe quello di interrompere l'attività di BCL6. Utilizzando drug design computer-aided combinato con test funzionali, i ricercatori hanno identificato piccoli composti molecola che specificamente interagito con BCL6 in una scanalatura esposta all'interno del dominio BCL6 BTB. I ricercatori sono interessati a questa parte specifica di BCL6 perché è il sito di legame di cofattori necessari per BCL6 a svolgere le sue funzioni che provocano il cancro.

Uno dei composti che hanno identificato, chiamati 79-6, legati in particolare alla scanalatura BTB e linee cellulari efficacemente uccisi BCL6-positive DLBCL. Inoltre, 79-6 marcatamente ridotto i tumori BCL6-dipendenti in topi che avevano ricevuto trapianti di cellule di linfoma umano e, in particolare uccisi cellule umane primarie DLBCL.

"Il nostro lavoro dimostra che repressori trascrizionali oncogenici possono essere terapeuticamente mirati con piccole molecole e presenta un approccio di terapia razionalmente progettato per il trattamento dei linfomi", conclude il dottor Melnick. "Saranno presi gli sforzi futuri per migliorare sistematicamente il potenziale terapeutico di tali composti con l'obiettivo di sviluppare BCL6 terapia mirata per DLBCL."

I ricercatori sono Leandro C. Cerchietti, Weill Cornell Medical College, Cornell University, New York, NY; Alexandru F. Ghetu, Ontario Cancer Institute e Campbell Family Institute for Cancer Research, Toronto, Canada; Xiao Zhu, University of Maryland, Baltimore, MD; Gustavo F. Da Silva, University of Maryland, Baltimore, MD; Shijun Zhong, University of Maryland, Baltimore, MD; Marilyn Matthews, University of Maryland, Baltimore, MD; Karen L. Bunting, Weill Cornell Medical College, Cornell University, New York, NY; Jose M. Polo, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; Fares Christophe, Ontario Cancer Institute e Campbell Family Institute for Cancer Research, Toronto, Canada; Cheryl H. Arrowsmith, Ontario Cancer Institute e Campbell Family Institute for Cancer Research, Toronto, Canada, Università di Toronto, Toronto, Canada; Shao Ning Yang, Weill Cornell Medical College, Cornell University, New York, NY; Monica Garcia, Weill Cornell Medical College, Cornell University, New York, NY; Andrew Coop, University of Maryland, Baltimore, MD; Alexander D. MacKerell, Jr., Università del Maryland, Baltimore, MD; Gilbert G. Prive, Ontario Cancer Institute e Campbell Family Institute for Cancer Research, Toronto, Canada, Università di Toronto, Toronto, Canada; e Ari Melnick, Weill Cornell Medical College, Cornell University, New York, NY.

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