Nuova strategia di droga attacca leucemia e linfoma resistente

Aprile 23, 2016 Admin Salute 0 2
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Gli scienziati del Dana-Farber/bambini Hospital Cancer Center hanno sviluppato un peptide anti-cancro che supera la resistenza ostinata di chemioterapia e radiazioni spesso incontrate in alcuni tumori del sangue quando la malattia si ripresenta dopo il trattamento iniziale.

La strategia potrebbe aprire la strada per la tanto necessaria nuove terapie per il trattamento di tumori del sangue refrattari recidiva e che sono difficili da curare perché le loro cellule implementare forti proteina "scudi deflettori" per neutralizzare i segnali di morte cellulare che gli agenti chemioterapici utilizzati contro di loro inizialmente, dire i ricercatori.

Il composto prototipo, chiamato peptide pinzati BIM BH3, è progettato per disabilitare le difese del cancro colpendo una famiglia di proteine ​​bersaglio che regolano la morte cellulare.




In proof-of-concept studi in topi con tumori trapiantati, leucemia resistenti ai farmaci, il composto solo soppresso la crescita del cancro, e se abbinato con altri farmaci, ha dimostrato attività anti-cancro sinergico, dicono i ricercatori guidati da Loren Walensky, MD, PhD di Dana-Farber/bambini Hospital Cancer Center.

Il loro lavoro è stato pubblicato online dalla Journal of Clinical Investigation e apparirà nel numero di giugno della rivista. Walensky è l'autore senior e James LaBelle, MD, PhD, è il primo autore.

"Destino" di una cella - quando e se vive o muore - dipende da un braccio di ferro tra le forze-pro-morte e anti-morte all'interno della cellula che servono come un sistema di check-e-equilibrio per mantenere la crescita ordinata . Il sistema è regolato dalla famiglia BCL-2 di proteine, che contiene sia pro-morte ed i membri pro-sopravvivenza.

Quando le cellule non sono più necessari o sono danneggiati in modo irreparabile, il corpo attiva pro-morte Bcl-2 proteine ​​per arrestare mitocondri - le centrali della cellula - con un conseguente distruzione cellulare orchestrata noto come apoptosi, o morte cellulare programmata .

Molti trattamenti contro il cancro che uccidono le cellule funzionano attivando queste "proteine ​​boia" di indurre le cellule tumorali a suicidarsi in questo modo. Ma le cellule tumorali possono sfuggire al loro condanna a morte - e addirittura diventare immortale - dal iperattivanti braccio sopravvivenza della famiglia; queste proteine ​​intercettare le proteine ​​boia e bloccano la loro missione letale.

"Quando cancri ricorrono, attivano non solo un tipo di proteina di sopravvivenza, ma molti", spiega Walensky, il cui laboratorio ha ampiamente studiato il sistema di cellule morte e rende composti da manipolare per scopi terapeutici e di ricerca.

"E 'come se i tumori recidiva' imparato 'dal loro esposizione iniziale alla chemioterapia, in modo tale che quando tornano, hanno messo una serie di ostacoli formidabili per apoptosi", aggiunge. "Per riattivare la morte cellulare nei tumori ematologici refrattari, abbiamo bisogno di nuove strategie farmacologiche che in linea di massima di mira questi ostacoli e abbassano notevolmente la soglia apoptotica."

Quando i tumori in particolare si basano su uno o due proteine ​​di sopravvivenza, trattandoli con selettivi BCL-2 inibitori può essere molto efficace per eliminare vantaggio di sopravvivenza delle cellule tumorali. Ma tumori recidiva spesso eludere tali agenti implementando una serie di proteine ​​di sopravvivenza alternativi, quindi ciò che è necessario, Walensky dice, sono composti di "prossima generazione" in grado di bloccare una più ampia gamma di proteine ​​di sopravvivenza senza compromettere i tessuti normali.

Nella ricerca attuale, gli scienziati hanno costruito un peptide chimicamente rinforzato contenente il dominio BH3-morte attivazione di una proteina killer particolarmente potente, BIM, che è in grado di legare saldamente con e neutralizzare tutte le BCL-2 proteine ​​sopravvivenza famiglia.

Questo peptide 'spillati', che incorpora la struttura naturale e le proprietà di BIM BH3, disattiva non solo le proteine ​​di sopravvivenza, ma anche attiva direttamente BCL-2 famiglia di proteine ​​pro-morte in cellule tumorali, che li rende autodistruzione. È importante sottolineare che, cellule e tessuti non tumorali erano relativamente esenti dal trattamento.

"La diversità delle proteine ​​Bcl-2 di sopravvivenza familiare ottunde l'attività antitumorale di sostanzialmente tutti i trattamenti del cancro in una certa misura," Walensky sottolinea. "Utilizzando la soluzione di natura ampia il targeting della via BCL-2 con una pinzata peptide BIM BH3, il nostro obiettivo è quello di eliminare campo di forza protettivo del cancro e consentire l'arsenale di trattamenti contro il cancro per fare il loro lavoro."

La ricerca è stata sostenuta in parte da sovvenzioni dal National Institutes of Health (sovvenzioni 1K08CA151450, 5P01CA92625 e 5R01CA050239) e la leucemia e Lymphoma Society.

Oltre a Walensky e LaBelle, le carte di altri autori sono Samuel Katz, MD, PhD, Brigham and Women Hospital; Gregory Uccello, PhD, Evripidis Gavathiotis, PhD, e Andrew Kung, MD, PhD, Dana-Farber/bambini Hospital Cancer Center; Michelle Stewart, Chelsea Lawrence, Jill Fisher, Marina Godes, e Kenneth Pitter, Dana-Farber.

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