Nuova tecnica di progettazione farmaco potrebbe accelerare drasticamente processo di scoperta

Agosto 24, 2015 Admin Salute 0 4
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Gli scienziati qui stanno prendendo la prova ed errore di progettazione di farmaci, utilizzando computer potenti per identificare strutture molecolari che hanno il più alto potenziale per servire come base per nuovi farmaci.

La maggior parte dei farmaci sono progettati per agire sulle proteine ​​che in qualche modo non funzionare correttamente in modi che portano a danni e malattia nel corpo. Il principio attivo di questi farmaci è in genere una singola molecola che può interagire con una proteina per fermare la sua cattiva condotta.

Trovare una tale molecola, tuttavia, non è facile. Si idealmente sarà sagomato e configurato in modo che gli permette di legarsi con una proteina su cosiddetti "punti caldi" sulla superficie della proteina - e punti più caldi si lega, il più potenziale che deve essere terapeutico .




Per fare questo, molte molecole farmacologiche sono composti unità chiamate frammenti che sono collegati attraverso legami chimici. Una molecola ideale farmaco per una specifica malattia bersaglio proteine ​​dovrebbe essere una combinazione di frammenti che rientrano in ciascun punto caldo nel miglior modo possibile.

I metodi precedenti per identificare queste molecole hanno sottolineato ricerca di frammenti che possono attaccare un hot spot alla volta. Trovare le strutture che si attaccano a tutti i punti caldi richiesti è noioso, in termini di tempo e soggetto a errori.

I ricercatori dell'Ohio State University, però, hanno usato le simulazioni al computer per identificare i frammenti molecolari che si attaccano simultaneamente a più punti caldi su proteine. La tecnica è un nuovo modo di affrontare la strategia di progettazione fragment-based.

"Usiamo la massiccia potenza di calcolo a nostra disposizione per trovare solo i buoni frammenti e collegarli tra loro", ha detto Chenglong Li, assistente professore di chimica medica e farmacognosia a Ohio State e autore senior dello studio i dettagli di tale lavoro.

Li paragona i frammenti molecolari di uccelli che volano in giro nello spazio, in cerca di cibo sul paesaggio: la superficie della proteina. Con questa tecnica, crea programmi per computer che consentono a questi uccelli - o frammenti molecolari - per trovare la posizione privilegiata per il cibo, o la proteina punti caldi. L'algoritmo è originato da una tecnica di calcolo chiamato particella ottimizzazione sciame.

"Ogni uccello può vedere il paesaggio individualmente, e si può percepire altri uccelli che informano reciprocamente in merito in cui i cibi sono", ha detto Li. "Questo è come funziona questo metodo. Ogni frammento è come un uccello a trovare cibo sul paesaggio. Ed è così che abbiamo posto i frammenti e ottenere la migliore combinazione frammento per specifici siti di legame di proteine."

Li verificato che la tecnica funziona confrontando una struttura molecolare ha progettato per la base molecolare di un farmaco antitumorale esistente che bersaglio una proteina ampiamente compreso.

"Il mio metodo quanto ricostruito le aziende farmaceutiche hanno già fatto", ha detto. "In futuro, noi applichiamo questa tecnica per bersagli proteici per le malattie che rimangono difficili da trattare con le terapie attualmente disponibili."

La ricerca appare in linea ed è prevista per la pubblicazione di stampa più tardi nel Journal of Computational Chemistry.

Li ha detto questo nuovo metodo di modellazione informatica di progettazione di farmaci ha il potenziale di integrare e aumentare l'efficienza dei metodi più che richiede tempo, come la risonanza magnetica nucleare e la cristallografia a raggi X. Ad esempio, ha detto, a raggi X frammento cristallografia può essere difficile da interpretare a causa del "rumore" creato da frammenti che non vincolano bene alle proteine.

Con questa nuova tecnica di simulazione al computer, chiamato più attracco simultaneo ligando, Li istruisce frammenti molecolari di interagire tra di loro prima che le prove sperimentali reali, rimuovendo frammenti deboli e "rumorosi", in modo che solo i più promettenti sono lasciati.

"Sentono la presenza di ogni altro con la forza molecolare. Si sopprimono il rumore e andare esattamente dove dovrebbero andare," ha detto. "Potete trovare il frammento giusto al posto giusto, ed è come montare il pezzo giusto in un puzzle."

Prima che possa iniziare a progettare una molecola, Li deve ottenere informazioni su un bersaglio proteina specifica, in particolare le strutture proteiche. Questi dati provengono da collaboratori che hanno già mappati superficie di una proteina bersaglio per individuare dove i punti caldi sono, per esempio, attraverso mutazioni dirette o database.

Li avvia il processo di progettazione con frammenti molecolari che provengono da migliaia di farmaci esistenti già sul mercato. Egli crea una immagine del computer di queste molecole, e poi li sminuzza in piccoli pezzi e crea una libreria di sottostrutture per lavorare con - tipicamente oltre mille possibilità.

È qui che la potenza di calcolo entra in gioco.

"Per cercare tutte le possibilità di queste combinazioni molecolari e restringere giù, abbiamo bisogno di un computer di massa," ha detto. Li usa due gruppi di più computer, uno in College dell'Ohio State di Farmacia e l'altro nel Supercomputer Center dell'Ohio, per completare le simulazioni.

I risultati di questo calcolo creano un modello molecolare iniziale che può servire da modello per le successive fasi del processo di scoperta di nuovi farmaci. Chimici medicinali possono assemblare molecole sintetiche basate su questi modelli di computer, che possono poi essere testati per la loro efficacia contro una determinata condizione di malattia in una varietà di ambienti di ricerca.

Li ha già utilizzato questa tecnica per identificare le molecole che si legano alle proteine ​​conosciute come cancerogene. Ha detto che il metodo può essere applicato a qualsiasi proteina che è una causa sospetta di malattie di qualsiasi tipo, non solo il cancro.

Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health e fondi di avvio docenti del College of Pharmacy a Ohio State.

Huameng Li di Biofisica Graduate Program di Ohio State è un co-autore dello studio.

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