Nuove terapie e anticipo gene bersaglio il trattamento e la comprensione delle leucemie hard-to-treat

Giugno 6, 2016 Admin Salute 0 6
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Negli ultimi dieci anni, significativi progressi sono stati fatti nel trattamento della leucemia attraverso il continuo sviluppo di terapie mirate a base genetica. La ricerca presentata di recente al 52 ° Meeting Annuale della American Society of Hematology offre maggiore comprensione dell'utilizzo ottimale di diversi inibitori BCR-ABL per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) e la leucemia mieloide cronica (LMC), e come un nuovo gene funzioni obiettivo per diverse neoplasie mieloidi.

"Ogni anno, continuiamo a fare passi avanti significativi per comprendere meglio il ruolo sottostante alcuni geni giocano nello sviluppo di varie forme di leucemia", ha detto il moderatore della conferenza stampa Peter Emanuel, MD, direttore del Cancer Institute Winthrop P. Rockefeller, University of Arkansas per le Scienze Mediche, Little Rock. "Questi studi sottolineano i progressi che stanno facendo per sviluppare una nuova generazione di opzioni di trattamento in grado di migliorare i risultati complessivi per i nostri pazienti."

Imatinib migliora in modo significativo a lungo termine Risultati a Philadelphia positivo Leucemia linfoblastica acuta; I risultati finali del/Trial ECOG2993 UKALLXII




La leucemia acuta linfoblastica (ALL), un tumore delle cellule bianche del sangue, è il tipo più comune di leucemia, con circa 3.930 nuovi casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti. Secondo i ricercatori, circa il 20 al 25 per cento di tutti gli adulti con tutti abbiamo una anomalia genetica in cui materiale genetico dal cromosoma 9 interruttori di posizione con del materiale genetico di cromosoma 22. Questa condizione è nota come cromosoma Philadelphia-positiva (Ph +) ALL, che è una forma rapidamente progressiva di leucemia. Si è associato ad una prognosi sfavorevole in quanto la chemioterapia di induzione da sola non produce remissioni prolungate. Pertanto, un trapianto di cellule staminali allogeniche, in cui un paziente riceve le cellule staminali provenienti da un fratello o indipendente donatore compatibile, è spesso raccomandata dopo la prima remissione completa.

Nel 1993 i ricercatori del National Cancer Research Institute nel Regno Unito e il Oncology Group Cooperativa orientale negli Stati Uniti ha avviato uno studio per valutare se trapianto allogenico di cellule staminali è un'opzione di trattamento efficace per i pazienti adulti con LLA Ph +. In questo studio, 266 pazienti hanno ricevuto due fasi di chemioterapia di induzione seguita da un trapianto di cellule staminali allogeniche (braccio "pre-imatinib"). A seguito della disponibilità di imatinib, un inibitore BCR-ABL mirati, lo scopo dello studio è stato modificato nel 2003 per includere e valutare l'uso di imatinib come parte della terapia di consolidamento prima di un trapianto allogenico di cellule staminali ("tardo-imatinib" braccio) o come parte della terapia di induzione di serie prima del trapianto ("early-imatinib" braccio). I risultati della coorte pre-imatinib (Fielding, Sangue 2009) sono stati poi utilizzati come punto di riferimento per l'uso di imatinib in pazienti con LLA Ph +.

Nel braccio tardo imatinib dello studio, 86 pazienti hanno ricevuto imatinib 600 mg al giorno come parte della terapia di consolidamento prima di subire un trapianto di cellule staminali allogeniche a seguito di due regimi chemioterapici induzione. Quelli nel braccio precoce imatinib (89 pazienti) è stata data imatinib 600 mg in precedenza come parte della seconda fase di induzione chemioterapia prima del trapianto di cellule staminali allogeniche. Tutti i pazienti che hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche nello studio sono stati dati imatinib per due anni post-trapianto. Se un trapianto non era possibile, per qualsiasi motivo, imatinib potrebbe essere somministrato come terapia di mantenimento per due anni.

I risultati di questo studio, il più grande studio internazionale di pazienti con LLA Ph + valutare il trapianto allogenico di cellule staminali (gruppo di controllo) e l'uso di imatinib, mostrano significative differenze nei risultati fra i tre diversi gruppi, dopo tre anni di follow-up. I ricercatori hanno scoperto che la sopravvivenza globale ha raggiunto il 25 per cento nel braccio pre-imatinib, il 34 per cento nel braccio tardo-imatinib, e 48 per cento nel braccio precoce imatinib. La sopravvivenza libera da eventi è stata del 19 per cento nel braccio pre-imatinib, il 29 per cento nel braccio tardo-imatinib, e il 35 per cento nel braccio precoce imatinib. Inoltre, la sopravvivenza libera da recidiva ha raggiunto il 36 per cento, 45 per cento, e il 62 per cento, rispettivamente.

Prima della introduzione e la disponibilità di imatinib, solo il 28 per cento dei pazienti ha continuato a ricevere un trapianto di cellule staminali allogeniche per il protocollo di studio. In questi pazienti pre-trattati con imatinib, la sopravvivenza globale a cinque anni è stata del 40 per cento per i pazienti che hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche rispetto al 19 per cento per i pazienti non trapiantati. Dei pazienti nel braccio "fine" e "precoce" che hanno ricevuto imatinib, il 44 per cento sono stati in grado di sottoporsi al trapianto di cellule staminali allogeniche. Tre anni di sopravvivenza globale è stata del 59 per cento per i pazienti sottoposti a trapianto rispetto al 28 per cento per coloro che non hanno ricevuto un trapianto.

"Il cromosoma Philadelphia è il singolo anomalia cromosomica più frequente per gli adulti affetti da LLA, e quindi è importante sapere che una terapia mirata come imatinib può contribuire a migliorare i risultati in questi pazienti", ha detto l'autore principale dello studio Adele K. Fielding, MBBS, PhD , FRCPath, FRCP, Senior Lecturer, University College di Londra. "Questi risultati dello studio dimostrano per la prima volta che vi è un vantaggio di sopravvivenza a lungo termine del trattamento con imatinib precedenza nel protocollo di trattamento."

Risultati eccellenti a 3 anni con Nilotinib 800 mg al giorno in anticipo in fase cronica, Ph + leucemia mieloide cronica (LMC): Risultati di uno studio di fase 2 GIMEMA CML WP Clinical Trial

Si stima che il tasso di incidenza di leucemia mieloide cronica (LMC), un tipo di sangue e di midollo osseo malignità in cui vengono prodotti troppi globuli bianchi, varia 0,6-2 casi per 100.000 persone ogni anno. Più del 95 per cento delle persone con LMC sono colpiti con il cromosoma Philadelphia (Ph +), una anomalia cromosomica unica che ospita un gene leucemico chiamata BCR-ABL. Questo gene favorisce la malattia e permette la malattia di progredire a leucemia acuta terminale - definito come "accelerata" e la fase di "esplosione" - se la malattia non viene trattata adeguatamente. L'attuale trattamento standard di prima linea per la LMC Ph + è mirato BCR-ABL inibitore, imatinib.

Nilotinib, un inibitore BCR-ABL di seconda generazione, l'approvazione FDA ha recentemente ricevuto (giugno 2010) come terapia di prima linea per questa popolazione di pazienti sulla base dei risultati di uno studio di 18 mesi che ha trovato che nilotinib ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto alla norma terapia con imatinib, con risposte molecolari maggiori e più veloci. Questo studio ha anche mostrato che i tassi di progressione a accelerata o fase blastica erano significativamente inferiori per nilotinib che per imatinib.

Per confermare che l'efficacia di nilotinib è durevole in un arco temporale di tre anni, il periodo di tempo in cui la maggior parte dei fallimenti a imatinib sono descritti, i ricercatori del Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto (GIMEMA) leucemia mieloide cronica ( CML) Gruppo di lavoro (WP) in Italia ha arruolato 73 pazienti con nuova diagnosi di LMC Ph + in uno studio clinico di fase II in cui i pazienti hanno ricevuto nilotinib 400 mg due volte al giorno. Attualmente, il follow-up è superiore a tre anni. L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta citogenetica completa (CCgR) a 12 mesi - il che significa che non le cellule contenenti il ​​cromosoma Philadelphia sono stati rilevati nel midollo osseo. Altri esiti valutati nello studio comprendevano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da fallimento, e la sopravvivenza libera da eventi.

Alle diverse tappe principali durante lo studio, il tasso di CCgR era elevato (78 per cento a tre mesi, il 96 per cento a sei, 12, e 18 mesi). Entro 12 mesi, il tasso CCgR cumulativo per i partecipanti allo studio è stata del 100 per cento, il che significa che tutti i pazienti hanno raggiunto CCgR almeno una volta. Inoltre, dopo un follow-up di 36 mesi, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza libera da fallimento raggiunto il 99 per cento per ciascuno, e la sopravvivenza libera da eventi è stata del 92 per cento. Il maggiore risposta molecolare (MMR) tasso cumulativo, una misura più sensibile della risposta, è stata del 96 per cento a 12 mesi. Il tasso di MMR è stata del 52 per cento a tre mesi, il 66 per cento a sei mesi, il 85 per cento in un anno, 81 per cento a 18 mesi, e il 82 per cento in due anni. Nei pazienti che hanno ottenuto una MMR, nessuno progredito alla fase accelerata o blastica CML. Inoltre, solo un paziente nell'intero studio progredito alla fase accelerata o blastica a causa dello sviluppo di un'altra mutazione BCR-ABL chiamato una mutazione T315I.

"Anche se è importante per indurre rapidamente risposte in questi pazienti, è anche importante che queste risposte durano più a lungo possibile", ha detto l'autore principale dello studio Gianantonio Rosti, MD, segretario scientifico del GIMEMA CML WP, Dipartimento di Ematologia e Oncologia, Università di Bologna, Bologna, Italia. "I risultati di questo studio dimostrano non solo che nilotinib induce rapidamente elevati tassi di risposta, ma le risposte sono anche durevole e stabile oltre i tre anni, traducendo in risultati ottimali per i pazienti con nuova diagnosi di leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia-positiva."

Una fase I Trial of Oral Ponatinib (AP24534) in pazienti con refrattaria cronica mieloide Leucemia (CML) e altri tumori maligni ematologici: emergenti di sicurezza e risultati risposta clinica

Nonostante i recenti progressi nel trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC) negli ultimi dieci anni sia con prima e seconda generazione inibitori BCR-ABL, ci sono pazienti che continuano a mancare due o più di queste terapie e/o sviluppare una mutazione chiamato T315I, che altera la forma dell'enzima ABL, rendendo questi pazienti che non rispondono alle terapie attuali. Attualmente, non ci sono opzioni di trattamento efficace per i pazienti che sviluppano una mutazione T315I. Ricerca pre-clinica ha dimostrato che Ponatinib, un inibitore pan-BCR-ABL di sperimentazione, può inibire l'intero spettro di mutazioni che causano la resistenza ad altri inibitori BCR-ABL.

I ricercatori della University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, in collaborazione con i colleghi di altre istituzioni negli Stati Uniti, ha avviato uno studio in aperto, di fase della dose escalation Io studio per valutare la sicurezza e indagare l'attività anti-leucemica di Ponatinib. Un totale di 67 pazienti con varie neoplasie ematologiche refrattari compresi CML, cromosoma Philadelphia-positiva (Ph +) leucemia linfoblastica acuta (ALL), e la leucemia mieloide acuta (AML), sono stati arruolati nello studio per ricevere una dose orale giornaliera di Ponatinib. La grande maggioranza dei pazienti con LMC Ph + in precedenza aveva fallito il trattamento con altri inibitori BCR-ABL (imatinib: 96 per cento, dasatinib: 89 per cento, nilotinib: 55 per cento, più di due terapie precedenti: 95 per cento, e più di tre precedenti terapie: 64 per cento). Inoltre, il 72 per cento di tutti i pazienti arruolati nello studio avevano mutazioni BCR-ABL, con il 38 per cento (23 pazienti) hanno una mutazione T315I e il 12 per cento (7 pazienti) con una mutazione F317L.

Fino ad oggi, i pazienti arruolati nello studio hanno ricevuto fino a 60 mg di dosi di Ponatinib con il 64 per cento (43 pazienti) rimanendo in terapia e il 36 per cento (24 pazienti) la sospensione della terapia. Dei 32 pazienti valutabili con LMC in fase cronica, 30 pazienti (94 per cento) hanno avuto una risposta ematologica completa (conta ovvero cellule del sangue sono nella norma), e 20 pazienti (63 per cento) ha avuto una risposta citogenetica maggiore (il che significa che nessuna cellula contenente il cromosoma Philadelphia stati rilevati nel midollo osseo). Di quelli raggiungimento di una risposta citogenetica maggiore, 12 pazienti hanno avuto una risposta citogenetica completa e otto pazienti hanno avuto una risposta citogenetica parziale. Diciotto di questi pazienti sono rimasti in Ponatinib per una durata media di 326 giorni senza progressione (range 142-599 giorni) con 13 di questi pazienti hanno una risposta confermata in una seconda valutazione.

Dei 11 pazienti valutabili con LMC in fase cronica con una mutazione T315I, 11 pazienti (100 per cento) ha raggiunto una risposta ematologica completa e nove pazienti (82 per cento) hanno avuto una risposta citogenetica maggiore (otto di questi pazienti ha avuto una risposta citogenetica completa). Dei 16 pazienti valutabili sia con LMC in fase accelerata o blastica o con LLA Ph +, cinque pazienti (31 per cento) hanno avuto un importante risposta ematologica, tre pazienti (19 per cento) hanno avuto una risposta citogenetica maggiore, e un paziente (6 per cento) ha avuto un risposta citogenetica minore. Dei nove pazienti valutabili con LMC in fase accelerata o blastica o pazienti con LLA Ph + con una mutazione T315I, tre pazienti (33 per cento) ha avuto una grande risposta ematologica, e due pazienti (20 per cento) ha avuto una risposta citogenetica.

Le risposte sono state anche osservati in pazienti pesantemente refrattari senza mutazioni così come nei pazienti con altre mutazioni che erano resistenti agli inibitori della tirosin-chinasi attualmente approvati. Ad esempio, c'era una risposta citogenetica completa e una risposta citogenetica parziale in due pazienti con una mutazione F317L che in precedenza aveva fallito la terapia con imatinib, dasatinib e nilotinib. Un altro paziente con una mutazione F359C che ha fallito sia la terapia con imatinib e nilotinib ha raggiunto una risposta ematologica completa e una risposta citogenetica completa con Ponatinib. Nel complesso, 13 su 60 pazienti (22 per cento) con malattia Ph + ha raggiunto una risposta molecolare, tra cui 12 dei 42 pazienti (28 per cento) con LMC in fase cronica e sei su 15 pazienti (40 per cento) con T315I mutazione confermato l'inizio dello studio. Dodici grandi risposte molecolari si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto Ponatinib per quattro mesi o meno. C'erano quattro risposte molecolari maggiori nei pazienti che hanno ricevuto Ponatinib solo per due mesi o meno. Risposte molecolari importanti sono stati osservati in pazienti con le seguenti mutazioni: M351T, F359C, F317L, M244V, e G250E.

"Questi risultati sono entusiasmanti perché è molto difficile da indurre risposte, in particolare a tassi elevati osservati con Ponatinib, in pazienti pesantemente refrattari", ha detto l'autore principale dello studio Jorge Cortes, MD, Vice Presidente e Professore di Medicina, Dipartimento di leucemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. "Anche se questi risultati devono essere confermati in uno studio più ampio, Ponatinib potrebbe essere il prossimo passo nel loro avvicinamento a superare, e possibilmente prevenire, più difficili meccanismi di resistenza in LMC, e trovare infine una cura per Philadelphia leucemie cromosoma-positive. "

Impaired Idrossilazione 5-Methylcytosine in TET2 Mutated pazienti con tumori maligni mieloidi

In precedenti ricerche, le mutazioni del TET2 (Ten-Eleven Translocation-2) gene sono stati trovati in una vasta gamma di tumori mieloidi, ma poco si sa circa le conseguenze patologiche di questa mutazione o il suo ruolo nello sviluppo di malattie come sindrome mielodisplastica, neoplasie mieloproliferative, e la leucemia mieloide acuta.

Un team di scienziati del Taussig Cancer Institute presso la Cleveland Clinic in Ohio e Dana-Farber Cancer Institute della Harvard University ha avviato diversi esperimenti specializzati sulle cellule tumorali leucemiche che trasportano mutazioni del gene TET2. Mutazioni TET2 avvenuti durante l'intero gene TET2 e ha portato alla sua inattivazione. Studi funzionali hanno dimostrato che le mutazioni TET2 probabilmente alterano regolazione epigenetica.

Alterazioni epigenetiche sono una forma di modificazione chimica del filamento di DNA che si verifica naturalmente durante il normale maturazione del tessuto, ma è disturbato nel cancro. Una chiave meccanismo epigenetico è la metilazione di cytosines (uno dei quattro elementi costitutivi del DNA), che di fatto blocca o "silenzi" particolari geni.

I risultati sperimentali dimostrano che il gene TET2 altera la conversione di 5-metilcitosina a 5-hydroxymethylcytosine, che probabilmente a sua volta influenza la funzione di silenziamento del 5- metilcitosina. Mutazioni TET2, o sperimentalmente diminuzione TET2 livelli, determinato livelli hydroxymethylcytosine inferiori e turbati maturazione delle cellule staminali del midollo osseo.

"Il processo di metilazione o 'silenziamento' di geni può essere modificato in malattia o attraverso l'applicazione di farmaci epigenetici. Identificazione della variante di citosina, 5-hydroxymethylcytosine, introduce un nuovo meccanismo di regolazione epigenetica che non è mai stato esplorato," ha detto anziano autore dello studio Jaroslaw P. Maciejewski, MD, PhD, FACP, presidente del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Traslazionale ricerca, Taussig Cancer Institute presso la Cleveland Clinic in Ohio. "La mutazione in TET2 è un importante, comune mutazione associata con la leucemia che colpisce epigenetica, e ora siamo più vicini a decifrare le conseguenze funzionali di questa mutazione. E 'probabile che i livelli di 5-hydroxymethylcytosine possono diventare un biomarker di malattia e di destinazione, eventualmente molecolare per lo sviluppo di nuove terapie. "

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