Nuovi agenti terapeutici prevedono speranza per i pazienti con malattie del sangue difficili da trattare

Giugno 5, 2016 Admin Salute 0 33
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Dati incoraggianti sicurezza e l'efficacia di terapie nuove ed emergenti presentati alla 54a riunione annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) segnalano un importante passo avanti nello sviluppo di strategie di trattamento per i pazienti con hard-to-treat leucemia, mieloma, e mielofibrosi .

Scoperte in corso di marcatori molecolari critici, percorsi e altri driver di alcuni dei più difficili da trattare forme di cancro del sangue hanno fornito opportunità senza precedenti per lo sviluppo di nuove terapie mirate che attaccano, blocco, e mettere a tacere le mutazioni genetiche mortali che causano questi disturbi. Queste intuizioni stanno rivoluzionando il modo ematologi il trattamento di pazienti con malattia resistente che altrimenti avevano poche opzioni. I dati presentati 9 dicembre forniscono alcuni esempi di nuove terapie antitumorali mirate che hanno un grande potenziale per trasformare sottotipi malattie attualmente mortali in condizioni croniche gestibili con trattamento regolare.

"I significativi progressi scoperta di nuovi farmaci presentati oggi rappresentano la nostra continui progressi nella lotta contro la malattia resistente, l'individuazione e la disattivazione segnalazione gene del cancro, e migliorare i risultati nei pazienti che lottano con prognosi peggiore e poche opzioni di trattamento", ha detto Aaron Schimmer, MD, PhD, moderatore la conferenza stampa e Scienziato clinico presso il Cancer Centre Principessa Margaret, University Network Salute a Toronto. "Considerando l'incredibile progresso che abbiamo fatto in soli pochi anni, sono incoraggiato e felice di vedere che cosa il prossimo decennio ha in serbo, e di come la prossima generazione di terapie ulteriormente aiuterà a conquistare i tumori del sangue e salvare vite umane."




I risultati finali di uno studio di Fase II in aperto, monoterapia efficacia e la sicurezza di Studio Quizartinib (AC220) in pazienti con FLT3-ITD positiva o negativa recidivante/refrattario leucemia mieloide acuta dopo chemioterapia di seconda linea o cellule staminali ematopoietiche Trapianto

La ricerca suggerisce che una nuova terapia mirata, quizartinib, può essere una scelta sicura ed efficace per il trattamento di un sottogruppo di pazienti con trattamento resistente leucemia mieloide acuta (AML).

AML è una rapida crescita del cancro del sangue nel quale i pazienti producono una quantità eccessiva di anormale, immaturi globuli bianchi che sono in grado di combattere adeguatamente l'infezione. Dopo AML diagnosi, le cellule leucemiche da pazienti sottoposti a test genetici per identificare la mutazione guida della malattia, che consente di determinare il protocollo di trattamento appropriato. Tra i molti tipi di mutazioni genetiche che possono verificarsi in AML, uno dei più minacciosa è la FLT3-ITD (duplicazione tandem interna), il che rende la leucemia ancora più aggressivo e in genere porta al fallimento di risposta al trattamento chemioterapico standard.

"La mutazione FLT3 è essenzialmente un interruttore che cellule leucemiche utilizzano per diffondere in modo più aggressivo, che li aiuta a crescere di nuovo subito dopo la chemioterapia", ha dichiarato Mark J. Levis, MD, PhD, autore principale e professore associato di Oncologia, Farmacologia, e Medicina presso la Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins Medicine di Baltimora. "L'unico modo per trattare questo tipo di mutazione è quello di trovare un modo per trasformare lo switch off -. Una prodezza che ha eluso i ricercatori per troppo tempo"

I pazienti con la mutazione FLT3-ITD possono ottenere la remissione con la chemioterapia standard, ma tendono a recidivare molto rapidamente. Un importante opzione di trattamento è un trapianto di cellule staminali, ma solo se il paziente è in una qualche forma di sgravio; in caso contrario, i tassi di fallimento del trapianto sono elevati. Date le barriere al trattamento in questa popolazione di pazienti, i ricercatori hanno esaminato l'efficacia del quizartinib sperimentale agente orale, che è progettato per "spegnere" l'enzima FLT3 mutato, costringendo così le cellule tumorali immature a uno morire immediatamente o sottoposti a maturazione ( e alla fine muoiono). Questo elimina le cellule leucemiche sufficienti per consentire ai pazienti di sottoporsi a trapianti di cellule staminali che possono curare la loro malattia.

Al fine di valutare l'efficacia e la sicurezza di quizartinib in monoterapia (farmaco usato da solo in trattamento) in pazienti con LMA con la mutazione FLT3-ITD, i ricercatori hanno condotto uno studio di fase II tra i 333 pazienti che sono stati divisi in due coorti di trattamento. Coorte 1 consisteva in pazienti di età 60 anni con la mutazione FLT3-ITD che non è riuscito a raggiungere la remissione con la chemioterapia standard, o che di recente aveva recidiva per la prima volta. Coorte 2 consisteva di pazienti oltre 18 anni con la mutazione FLT3-ITD che ha presentato con AML recidivante o refrattario ed era stata somministrata chemioterapia di salvataggio dopo non essere riuscito a rispondere al trattamento preliminare, o che avevano recidivato dopo un trapianto di cellule staminali. La maggior parte dei pazienti in questo studio avevano la mutazione FLT3-ITD, ma un piccolo numero in ciascuna coorte mancava la mutazione.

I risultati dello studio di coorte 2 sono basate su un'analisi di 137 pazienti (99 con la mutazione e 38 senza) che hanno ricevuto un trattamento continuo con quizartinib ad una dose fissa durante cicli di 28 giorni. L'endpoint primario dello studio era il tasso composito remissione completa (CRC) di tutti i pazienti, che comprende la remissione completa (CR; senza malattia attiva), remissione completa con recupero incompleto piastrine (CRP, nessuna malattia attiva ma anormale conta piastrinica), e remissione completa con recupero incompleto ematologica (Cri, nessuna malattia attiva ma anormali numero di globuli rossi e bianchi) dei pazienti dopo il trattamento con quizartinib.

Dopo 1-3 cicli di trattamento quizartinib, i ricercatori hanno osservato un tasso di CRC di 44 per cento (4% CR, 0 CRp, e il 40% CRI) in pazienti con la mutazione FLT3-ITD con una durata mediana della risposta di 11,3 settimane e la mediana globale sopravvivenza di 23,1 settimane. Nei pazienti senza la mutazione, i ricercatori hanno osservato un tasso del 34 per cento CRC (3% CR, 3% CRp, e il 29% CRI) con una durata mediana di risposta di cinque settimane e la sopravvivenza globale mediana di 25,6 settimane. Di questi pazienti in entrambe le coorti che non hanno risposto alla loro ultima terapia AML, 47 per cento di quelli con FLT3-ITD e il 31 per cento di coloro che non hanno raggiunto un CRC con quizartinib. In entrambe le coorti, il 34 per cento dei pazienti sono stati ponte con successo a un trapianto allogenico potenzialmente curativo.

Effetti avversi comuni di trattamento con quizartinib (osservato in più del 20% dei pazienti) inclusi prolungamento QT (26%), una complicazione cardiaca associata con alcuni farmaci e gestito riducendo dosaggio, così come nausea (38%), vomito (26 %), anemia (29%), febbre (25%), diarrea (20%), e affaticamento (20%). Questi risultati dimostrano che quizartinib può produrre un tasso di risposta al trattamento alto in un gruppo di molto poveri, la prognosi dei pazienti AML con la mutazione FLT3-ITD con la tossicità gestibile.

"Quizartinib è il primo e unico farmaco in monoterapia che ha prodotto un beneficio clinico in pazienti con LMA con questa mutazione mortale che hanno fallito la terapia precedente," ha detto il dottor Levis. "Il numero di pazienti ponte ad un trapianto di cellule staminali è stato molto significativo. Abbiamo intenzione di utilizzare questi risultati incoraggianti per progettare e condurre ulteriori studi randomizzati che si spera porterà all'approvazione di quizartinib per renderlo accessibile a quei pazienti che in precedenza non avevano speranza per una cura. "

La terapia di combinazione Utilizzando JAK2 e HSP90 inibitori maggiore efficacia in mielofibrosi in Vivo

I ricercatori hanno dimostrato che la terapia di combinazione con PU-H71 e ruxolitinib aumenta la durata e l'efficacia di un trattamento che in precedenza aveva dimostrato di utilità limitata per i pazienti con mielofibrosi.

Mielofibrosi è una malattia cronica maligni del sangue comunemente causata da mutazioni nel percorso JAK2 (questo è il segnale normalmente il corpo per creare cellule del sangue), tra cui più comunemente la mutazione JAK2 V617F. Questa mutazione porta alla sovrapproduzione di tessuto cicatriziale nel midollo osseo e sposta le cellule e piastrine dal midollo osseo nella milza e il fegato di globuli rossi e bianchi, allargando gli organi e che portano a anemia, infezioni, infiammazioni, e facile sanguinamento e lividi.

Il primo trattamento approvato per mielofibrosi è ruxolitinib, una terapia che gli obiettivi la mutazione JAK2 bloccando l'azione di tutti i geni JAK-correlati nel corpo, compresi quelli di cellule sani e malati. Tuttavia, i risultati clinici sono stati modesti fino ad oggi. In particolare, la resistenza agli inibitori JAK è stata associata con un aumento dei livelli JAK2, che conduce al mantenimento dell'attività JAK2 nonostante il trattamento ruxolitinib. Questa resistenza può essere invertito inibendo la proteina heat shock 90 (HSP 90), che destabilizza JAK2 e riduce i livelli di proteina JAK2. Dal momento che le cellule tumorali sono continuamente dividono, costantemente carico del sistema cellulare e dipendono HSP90 funzione per consentire la proteina JAK2 per mantenere la funzione e la crescita delle cellule tumorali.

Riconoscendo HSP come un potenziale bersaglio per il trattamento, i ricercatori hanno recentemente esplorato la possibilità di bloccare HSP90 per il trattamento di tumori del sangue. Diversamente ruxolitinib, che blocca la funzione della proteina JAK2 anomala che mantiene la funzione della cellula cancerosa, inibitori HSP90 bloccano la funzione di HSP90 nelle cellule. Questo permette la ripartizione della proteina JAK2 e indebolisce la capacità delle cellule di crescere e dividere, consentendole di diventare sensibili al trattamento. PU-H71, un inibitore HSP90, precedentemente dimostrato di avere efficacia in diverse cellule tumorali e modelli animali, tra cui mielofibrosi, è attualmente in fase di fase I di sperimentazione clinica.

Una ipotesi che emerge è che combinando la ruxolitinib inibitore JAK2 con inibitori HSP90 può aumentare l'efficacia del trattamento mielofibrosi. Per verificare questa ipotesi, una squadra di investigatori trattato topi che avevano mielofibrosi con la terapia di combinazione di sperimentazione, confrontando i loro risultati ai gruppi di controllo trattati con la sola ruxolitinib o PU-H71 da solo. Essi hanno inoltre valutato gli effetti dell'aggiunta di trattamento PU-H71 come seconda terapia per topi già in trattamento con ruxolitinib. Endpoint dello studio comprendevano la riduzione nel numero di globuli bianchi, conta piastrinica, e il peso della milza; riduzione dei livelli di proteina JAK2 nel sangue, milza e del midollo osseo; e la presenza di tessuto cicatriziale nel midollo osseo.

In questo studio, i ricercatori hanno osservato che i topi che erano stati trattati con la terapia di combinazione hanno presentato una più significativa riduzione dei globuli bianchi, piastrine, e il peso della milza dopo 14 giorni di terapia. I benefici della terapia di combinazione rispetto ruxolitinib solo erano ancora più significativo dopo 29 giorni di trattamento. La terapia di combinazione è stata anche associata con una riduzione di tessuto cicatriziale midollo osseo ed una riduzione dell'attività del percorso JAK2. Effetti simili sono stati osservati anche nei topi che sono stati trattati con PU-H71 più ruxolitinib dopo monoterapia iniziale con ruxolitinib, dimostrando ulteriormente l'efficacia del trattamento combinato. Ancora più importante, in quei topi trattati con la combinazione ruxolitinib e la terapia PU-H71, ricercatori hanno osservato una diminuzione dei livelli della JAK2, rivelando che PU-H71 può impedire o invertire l'aumento dei livelli di proteina JAK2 osservati con la terapia ruxolitinib cronica. Da segnalare, il trattamento combinato è stato ben tollerato e non associata ad un aumento degli effetti collaterali rispetto al solo una terapia.

"Ora che abbiamo trovato un modo per combattere la resistenza al trattamento comunemente visto in mielofibrosi, continuiamo queste prove con la speranza che questi risultati un giorno fornire una opzione di trattamento superiore a ciò che è attualmente disponibile per questi pazienti", ha detto Priya Koppikar , PhD, secondo autore e studioso della ricerca nel programma umana Oncologia e Patogenesi (HOPP) al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York.

"Riteniamo che questi risultati forniscono la spinta per i primi studi che combinano ruxolitinib con inibitori HSP90 nei pazienti mielofibrosi, e stiamo lavorando per iniziare le prove il più presto possibile per migliorare i loro risultati", ha aggiunto Ross Levine, MD, autore principale e Associate Assistere Medico in HOPP e leucemia servizio al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York.

Un Pivotal di Fase II Trial of Ponatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) e Philadelphia positiva per il cromosoma Leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph +) resistenti o intolleranti a Dasatinib o Nilotinib, o con la T315I BCR-ABL Mutazione: 12 mesi di follow -up del Trial PACE

I ricercatori hanno scoperto che Ponatinib, un nuovo inibitore della tirosin-chinasi orale (TKI), in grado di mettere a tacere una mutazione mortale nella leucemia mieloide cronica (LMC) e Philadelphia leucemia linfocitica acuta positiva per il cromosoma (Ph +).

CML e Ph + sono leucemie causate da un'anomalia noto come il cromosoma Filadelfia, che produce la cancerogeno gene BCR-ABL. Questo gene fornisce il codice DNA per produrre il BCR-ABL tirosina-chinasi, una proteina presente sulla superficie delle cellule di leucemia critica al suo sviluppo. TKIs, come imatinib, dasatinib e nilotinib, che si legano alla proteina e "spegnere" il segnale, sono stati rivoluzionari nel trattamento della leucemia e sono rapidamente diventate standard di terapie di prima linea per la LMC Ph +.

Nonostante questo successo, esiste un'opzione di trattamento non mirato per approximately5 al 20 per cento della LMC e LLA Ph + pazienti con la "gatekeeper" mutazione T3151 BCR-ABL, che li rende resistenti a disposizione TKIs. L'unica alternativa di trattamento è un trapianto di cellule staminali ematopoietiche che ha effetti collaterali tossici. Ponatinib, la prima terapia mirata che è emerso per questi pazienti difficili da trattare, ha dimostrato un'eccellente attività contro la mutazione T3151 nei primi studi clinici. Alti livelli di risposta sono stati osservati anche in pazienti con altre mutazioni o senza mutazioni che hanno sperimentato resistenza o intolleranza a due o tutti e tre disponibili TKIs. Alla luce di questi risultati promettenti, i ricercatori hanno condotto uno studio pivotal di fase II per valutare la droga.

Un team di ricercatori provenienti da Stati Uniti e in Europa ha arruolato 449 pazienti con LMC Ph + che si sono dimostrati resistenti o intolleranti (R/I) a dasatinib o nilotinib o ha avuto la mutazione T3151. I pazienti sono stati assegnati in sei coorti sulla base della loro resistenza alle malattie o profilo genetico e quindi trattati con Ponatinib. Quasi tutti i pazienti sono stati precedentemente trattati con due dei TKIs disponibile (imatinib, dasatinib, e/o nilotinib), o con tutti e tre i TKIs. L'endpoint primario dello studio era la risposta citogenetica maggiore (> 65% delle cellule sono normali) entro 12 mesi di trattamento per le persone con LMC in fase cronica e importante risposta ematologica (normale conta dei globuli bianchi) entro sei mesi dopo il trattamento per le persone con avanzate -Fase CML o LLA Ph +.

Risposta citogenetica è stata osservata nel 55 percento di tutti i pazienti CML in fase cronica (50% dei pazienti R/I e il 70% con T3151 mutazione), e rilevante risposta ematologica è stata osservata nel 58 percento dei pazienti con CML in fase accelerata (57% di R/I pazienti e il 50% con T3151 mutazione) e il 34 per cento di quelli con esplosione-LMC in fase/Ph + (35% dei pazienti R/I e il 33% con T3151 mutazione). I tassi di risposta simili osservati nei pazienti con e senza la mutazione T3151 costruire su prove precedenti e implica che Ponatinib è un TKI che può funzionare in una vasta gamma di mutazioni associate alla resistenza TKI e anche nei casi in cui non vengono rilevati mutazioni.

Sorprendentemente, la risposta citogenetica completa (senza cellule Ph + misurate nel corpo) è stato raggiunto nel 46 per cento dei pazienti con LMC in fase cronica, con tassi di risposta più elevati osservati nei pazienti che sono stati esposti a un minor numero di TKIs precedenti e quelli con durata della malattia più breve. La terapia è stata ben tollerata anche in tutte le coorti, come testimoniano le tossicità minimi osservati. I più comuni eventi avversi osservati sono stati tossicità cutanea (incluso rash o pelle secca), aumento degli enzimi e/o pancreatite pancreas, e mielosoppressione (un effetto collaterale del trattamento del cancro che abbassa la conta delle cellule del sangue). Al momento dell'analisi, 52 percento dei pazienti rimasto sulla terapia. Questi risultati dimostrano l'efficacia di Ponatinib in LMC e LLA Ph + pazienti senza altre opzioni terapeutiche valide.

"Questa terapia può essere in grado di trasformare le forme altamente mortali di leucemia in una malattia curabile in questi pazienti - abbiamo semplicemente mai avuto alcun trattamento producano tali alti tassi di risposta duratura in un gruppo fortemente trattati dei pazienti", ha detto Jorge Cortes, MD, autore principale, Professore di Medicina, vice presidente del Dipartimento di leucemia, e capo delle sezioni CML e AML presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. "Il nostro prossimo passo è quello di testare il potenziale di Ponatinib come terapia iniziale nel tentativo di prevenire il verificarsi di ricaduta che potrebbero diminuire le prospettive di una vita normale per i pazienti."

Fase I/II Studio di Weekly MLN9708, un Investigational Oral Proteasome inibitore, in combinazione con lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza (MM)

Le prime ricerche stadi suggerisce che quando aggiunto alla terapia standard mieloma multiplo, un inibitore del proteasoma orale sperimentale nota come MLN9708 aumenta l'efficacia del trattamento con pochi effetti collaterali.

L'ultimo decennio ha visto un'esplosione di nuove terapie per il mieloma, una malattia che causa le plasmacellule presenti nel midollo osseo di crescere in maniera incontrollata e formare tumori. Queste cellule tumorali possono distruggere le ossa, danneggiare i reni, e rendono difficile per il midollo osseo a produrre le cellule del sangue sane e le piastrine, che mette i pazienti a più alto rischio di infezione e sanguinamento anormale. Una terapia per il mieloma è bortezomib, un farmaco classificato come un inibitore del proteasoma per la sua attività di blocco del proteasoma (una struttura cellulare che regola le proteine ​​coinvolte nella replicazione cellulare e la sopravvivenza), che impedisce la funzione di proteine ​​essenziali per la sopravvivenza delle cellule di mieloma. Un'altra strategia di trattamento del mieloma coinvolge agenti immunomodulatori, come lenalidomide, che rafforzano la risposta del sistema immunitario a mieloma e alterano il microambiente tumorale che sostiene la crescita delle cellule del cancro. Mentre ogni terapia è singolarmente efficace, se combinati offrono tassi di risposta migliori e portare a più lunga durata della risposta.

Mentre gli agenti immunomodulatori sono prodotte in comoda forma di pillola orale, bortezomib deve essere somministrato tramite iniezione e comporta il rischio di danni ai nervi, che può scoraggiare l'aderenza del paziente a regimi di trattamento. MLN9708, il primo inibitore del proteasoma orale immettere studi clinici per il trattamento del mieloma, può offrire una forma più conveniente e tollerabile di trattamento che limita il rischio di danni ai nervi.

Al fine di valutare l'efficacia, la sicurezza, e la dose corretta di MLN9708 in pazienti affetti da mieloma non trattati in precedenza, i ricercatori arruolati 65 pazienti in una fase I/II di studio e somministrati una dose orale del inibitore del proteasoma combinato con lenalidomide e desametasone per un massimo di 12, cicli di 28 giorni, seguita da una terapia di mantenimento con MLN9708 ogni 28 giorni fino a progressione della malattia. Gli obiettivi primari in fase I di sicurezza incluso, la dose massima tollerata, e dose raccomandata di fase II. Nella Fase II, obiettivi primari inclusi remissione completa e risposta parziale molto buona (VGPR, misurata da un riduzione del 90% o maggiore di proteine ​​del mieloma anormali nel sangue).

In fase I, la dose massima tollerata è stato determinato in 2,97 mg/m2 e fase della dose II è stato selezionato come 2.23 mg/m2, che fu poi convertito in una dose di 4,0 mg/m2 in base a risultati incoraggianti relativi alla capacità del corpo di tollerare raccomandato il farmaco. Nella Fase II, i ricercatori hanno osservato un tasso di risposta globale del 92 per cento con il 55 per cento dei pazienti raggiungere VGPR o meglio, tra cui il 23 per cento, con una remissione completa. Come i cicli di trattamento progredito, la velocità e la profondità della risposta è aumentato.

Eventi avversi minori, come la fatica, nausea, eruzioni cutanee e, sono stati notati in circa il 40 per cento dei pazienti. Gli eventi avversi gravi sono stati minimi e soprattutto costituite da conteggi diminuito del sangue, nausea e vomito, diarrea, eruzioni cutanee e disturbi elettrolitici. Un paziente è morto di polmonite durante il trattamento, e sette pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali diversi.

"Come terapie mirate continuano a evolversi, stiamo spostando i nostri sforzi per concentrarsi sul rendere più sicure e li producono in forme più convenienti per i pazienti. MLN9708 è un grande esempio di come per raggiungere questo obiettivo", ha detto Shaji K. Kumar, MD , autore principale e professore di Medicina e Consulente in Ematologia presso la Mayo Clinic di Rochester, Minn. "Stiamo programmando studi in corso per esaminare questo farmaco in combinazione con altri farmaci mieloma in fase II e di fase III di sperimentazione clinica. Una volta approvato per il trattamento di mieloma, questo farmaco permetterà ai pazienti la comodità di un regime altamente efficace completamente orale per il trattamento del mieloma multiplo. "

Pomalidomide in combinazione con desametasone a basso dosaggio: Dimostra un vantaggio significativo sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza complessiva, in recidivante/refrattario MM: Una fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto studio

Un processo avanzata a confronto le opzioni terapeutiche per mieloma multiplo refrattario ritiene che il trattamento di combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio può essere superiore al Desametasone ad alto dosaggio solo per i pazienti con malattia resistente e recidivante.

Il mieloma multiplo (MM) causa plasmacellule anomale al accumulano nel midollo osseo, interferendo con la produzione di globuli normale e aumentando il rischio di infezione e sanguinamento anomalo. I trattamenti attuali includono combinazione di terapie steroidi come il desametasone, che riduce l'infiammazione e gestisce la risposta immunitaria con terapie mirate come bortezomib e lenalidomide che inibiscono la crescita del tumore e la riproduzione. Tuttavia, molti pazienti alla fine diventano resistenti a queste terapie standard e quindi hanno una prognosi sfavorevole. Poiché ci sono poche opzioni di trattamento disponibili per questi pazienti difficili da trattare, la ricerca ha l'obiettivo di individuare nuove combinazioni di terapia e gli obiettivi di malattia che possono portare a risultati migliori.

I primi esperimenti di un farmaco immunomodulatore romanzo intitolato pomalidomide hanno mostrato alcune prove di attività in questi pazienti recidiva e resistente al trattamento. Pomalidomide offre un meccanismo efficace contro il mieloma resistente perché si rivolge direttamente la malattia in più modi. Incoraggia non solo il sistema immunitario ad attaccare e distruggere le cellule del mieloma, ma impedisce anche la crescita di nuovi vasi sanguigni e inibisce la crescita delle cellule del mieloma, riducendo l'apporto di ossigeno e sostanze nutritive alle cellule del mieloma. Per valutare se un regime di associazione con pomalidomide più terapia desametasone a basso dosaggio potrebbe offrire pazienti con mieloma multiplo recidivato più libera da progressione e la sopravvivenza globale di alte dosi di desametasone da solo, i ricercatori hanno condotto uno studio in una popolazione di pazienti con malattia refrattaria o recidivante e refrattario .

L'open-label, multicentrico, studio di fase III ha valutato la sicurezza e l'efficacia di pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (LoDEX) come rispetto a desametasone ad alte dosi (HiDEX) da solo. Un totale di 455 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a ricevere regimi di entrambi pomalidomide con LoDEX (braccio A, 302 pazienti) o HiDEX (Arm B, 153 pazienti) in un ciclo di 28 giorni fino a progressione della malattia o grave tossicità. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari comprendevano le misure di sicurezza, la sopravvivenza globale e la qualità della vita.

Dopo un follow-up mediano di 18 settimane, i pazienti che hanno ricevuto la combinazione di pomalidomide e LoDEX sperimentato PFS significativamente più lunghi rispetto a quelli che hanno ricevuto solo HiDEX (15,7 vs. 8 settimane) e la sopravvivenza globale è stata anche più a lungo nel braccio trattamento combinato. Dopo un comitato di revisione indipendente ha concluso che il regime di combinazione offerto vantaggio di sopravvivenza, Monitoring Board dello studio di dati di sicurezza raccomanda che i pazienti dal braccio B essere commutati a Braccio A per ricevere il trattamento di combinazione.

Il regime di combinazione è stata ben tollerata tra i partecipanti allo studio, anche se alcuni tossicità attesi sono stati riportati in entrambi i gruppi, tra cui bassa conta dei neutrofili (42% nel braccio A vs. 15% nel braccio B), bassa conta piastrinica (21% vs. 24% ), e febbre (7% vs. 0%). Al momento dell'analisi, il 45 per cento dei pazienti nel braccio A e 25 per cento dei pazienti nel braccio B rimasti nello studio. La ragione principale addotta per l'interruzione è stata malattia progressiva, che si è verificato nel 35 per cento dei pazienti nel braccio A e 49 per cento in braccio B. Un quarto (25%) dei pazienti nel braccio A e 38 per cento in braccio B è morto durante lo studio, soprattutto da malattia avanzata e le infezioni.

"Siamo entusiasti di questi risultati, in quanto mostrano che un approccio combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio offre risultati superiori rispetto attuali opzioni di trattamento per i pazienti affetti da mieloma difficili da trattare", ha detto Meletios Dimopoulos, MD, autore principale e professore e Presidente del Dipartimento di Clinica Therapeutics a Alexandra Hospital di Atene, in Grecia. "Crediamo che questo studio fornisce la base per considerare questa combinazione come un nuovo standard di cura per i pazienti che hanno esaurito i trattamenti più standard per trattare la loro malattia refrattaria e può anche offrire una maggiore beneficio se studiato tra i pazienti meno pesantemente trattati come terapia di prima linea per la malattia. "

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