Nuovi composti mostrano un forte potenziale terapeutico per la fibrosi cistica

Maggio 7, 2016 Admin Salute 0 2
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La fibrosi cistica è una malattia genetica letale che in Francia colpisce un bambino ogni 4.500 nati. Un team internazionale guidato da scienziati presso l'Institut de Recherche Fйdйratif Necker-Enfants Malades (CNRS/Inserm/Universitй Paris Descartes) [1], guidato da Aleksander Edelman, ha recentemente scoperto due nuovi composti che potrebbero essere utilizzate per il trattamento di pazienti portatori del più comune mutazione. Per mezzo di screening virtuale ed esperimenti su topi e cellule umane in coltura, gli scienziati sono stati in grado di schermo 200.000 composti e selezionati due che ha permesso la proteina mutata causale di esprimersi e di svolgere la sua funzione. Questi risultati sono stati recentemente pubblicati on line in EMBO Molecular Medicine.
La fibrosi cistica è una malattia genetica che colpisce i epiteli [2] di numerosi organi, e in particolare quelle nei polmoni, pancreas e intestino. Nei polmoni, questo assume la forma di una insufficiente idratazione epiteliale, con conseguente eccesso di muco nei bronchi. Questo muco mantiene gli agenti patogeni e favorisce l'insorgenza di infezioni croniche e condizioni infiammatorie che sono in ultima analisi, fatale per il malato.
La malattia è causata da mutazioni nel gene che codifica per una proteina chiamata CFTR (fibrosi cistica transmembrane regolatore della conduttanza). Questa proteina, che è essenziale per garantire il passaggio di acqua attraverso un epitelio, è un canale ionico che permette ioni cloruro di passare attraverso le membrane cellulari. Ad oggi, circa 2.000 mutazioni genetiche che causano la malattia sono stati determinati, ma il 70% dei casi di fibrosi cistica sono dovuti ad una singola mutazione chiamata AF508. Ed è questa mutazione che si rivolge dai composti recentemente scoperti.
Gli scienziati hanno usato tecniche informatiche per lo screening 200.000 composti, alla ricerca di quelle che potrebbero interagire con una zona specifica della proteina anomala, e trovarono circa una dozzina di molecole potenzialmente attive. Utilizzando questi composti 12, hanno poi eseguiti test in vitro su colture di cellule umane ed esperimenti in vivo su topi che mostrano questa mutazione. Essi hanno così potuto osservare che due di questi composti ammessi la proteina AF508-CFTR mutata a essere trafficate alla membrana e svolgere il suo ruolo.
Uno dei punti forti di questo lavoro è che gli scienziati sono stati in grado per descrivere il meccanismo di azione di questi due composti. Di per sé, e nonostante la sua mutazione, la proteina CFTR-AF508 può svolgere la sua funzione in modo soddisfacente. Il problema è che, una volta sintetizzata, è riconosciuto come anormale cheratina 8, un'altra proteina che favorisce la sua degradazione, impedendo così AF508-CFTR di raggiungere la membrana cellulare. I composti scoperti dagli scienziati inibiscono l'interazione tra la cheratina 8 e AF508-CFTR in modo che la proteina può essere implementato in modo appropriato e svolgere il suo ruolo di un canale ionico. Gli scienziati pensano che per i potenziali scopo terapeutico, le due molecole che hanno scoperto potrebbe essere associato con composti "potenzia" che avrebbero migliorare l'attività di AF508-CFTR.
Gli scienziati ora vogliono verificare se questi due composti effettivamente provocano una riduzione della suscettibilità alle infezioni di modelli fibrosi cistica topi. Sperano anche di avviare studi clinici in pazienti affetti da fibrosi cistica nei prossimi anni.
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