Nuovi dettagli su macchinario molecolare del cancro

Aprile 1, 2016 Admin Salute 0 7
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"Quanto più si capisce su EGFR e il macchinario molecolare complesso coinvolti nella crescita e la proliferazione delle cellule, più ci sarà di sviluppare nuove e più efficaci per curare e trattare le varie forme di cancro", spiega chimico Jay Groves, uno dei leader di questa ricerca. "Attraverso un tour-de-force di tecniche di biologia quantitativa che comprendeva il taglio spettroscopia di fluorescenza time-resolved bordo nelle cellule viventi, risonanza magnetica nucleare, e la modellazione computazionale, abbiamo stabilito definitivamente come EGFR si attiva attraverso il suo fattore di crescita epidermico (EGF ) ligando. "

Groves, che detiene appuntamenti comuni con Physical Biosciences Division di Berkeley Lab e Dipartimento di Chimica della UC Berkeley, ed è anche un Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigatore è uno dei due autori corrispondenti di un articolo sulla rivista Cell che descrive questa ricerca. Il documento è intitolato "Coupling conformazionale attraverso la membrana plasmatica nella attivazione del FEG recettore". L'altro autore corrispondente è John Kuriyan, che detiene anche appuntamenti in collaborazione con Lab Berkeley, UC Berkeley e HHMI.




Nelle classi di biologia delle scuole superiori si apprende che i geni contengono le istruzioni codificate che si traducono nel gruppo di proteine ​​specifiche. Molte proteine, tuttavia, devono essere attivati ​​da processi post-traduzionali come autofosforilazione, l'aggiunta di fosfato. Attivazione della proteina può avere un impatto molti importanti processi cellulari tra cui la proliferazione, la differenziazione e la migrazione. Il cancro è essenzialmente un caso di queste funzioni cellulari gone wild, spesso il risultato di problemi con il EGFR. Tuttavia, nonostante i suoi rapporti consolidati al cancro, l'attivazione EGFR è stato solo parzialmente compreso.

"In qualità di membro della grande classe di recettori di superficie delle cellule conosciute come tirosin-chinasi del recettore, EGFR dispone di un dominio di legame su un lato extracellulare e un dominio chinasi sul suo lato intracellulare", dice Groves. "La spiegazione da manuale per l'attivazione EGFR è che il legame del ligando di EGFR, EGF, al suo lato extracellulare induce la dimerizzazione del recettore, che a sua volta riunisce i domini chinasi sui lati intracellulari del dimero, permettendo loro di fosforilare un un'altra. "

Groves dice mentre l'immagine è preciso, è una semplificazione eccessiva dei meccanismi di base del processo perché isolati domini chinasi intracellulari in soluzione possono essere attivi sul proprio relativamente bassa concentrazione senza EGF ligando-indotta dimerizzazione. Dimerizzazione è la combinazione di due molecole identiche in un'unica molecola di composto.

Misurazione autofosforilazione in funzione della densità superficiale EGFR nelle cellule, Groves, Kuriyan ei loro colleghi hanno scoperto che l'accoppiamento strutturale tra l'elica EGFR transmembrana e moduli juxtamembrana extracellulari oltre al ligando EGF-innesto è necessario per l'attivazione EGFR. Questa struttura permette di accoppiamento dimerization che si terrà alla presenza del ligando EGF.

"L'EGFR non-legatura si trova in una configurazione strutturale che impedisce i domini chinasi intracellulari di essere in grado di raggiungere l'altro", dice Groves. "Quando il ligando EGF si lega, questa restrizione è rimossa, dimerizzazione si verifica, e una chinasi fosforila l'altra."

L'inclusione da Groves e dei suoi colleghi di spettroscopia di fluorescenza risolta nel tempo sulle cellule viventi è un nuovo progresso nel portare un approccio quantitativo per le scienze biologiche. Combinando impulsi luminosi picosecondi di due colori diversi di laser in un unico fascio, quindi modificare geneticamente EGFR per trasportare sia una proteina fluorescente rosso o verde, i ricercatori sono stati in grado di monitorare in tempo reale come EGFR muovono e assemblare in dimeri durante l'attivazione da parte del ligandi FEG.

"Concentrandosi sulla membrana cellulare e monitorare ogni fotone fluorescente emesso, quindi determinare sia il suo colore e il tempo preciso di arrivo al rivelatore, consente l'assegnazione univoca di cui fotoni è stata innescata da quale impulso di luce di colore", dice Groves. "Tutto questo può essere fatto in tempo reale e in cellule viventi."

Con i meccanismi che stanno dietro l'attivazione di EGFR ora completamente spiegato, Groves ei suoi colleghi stanno applicando le loro tecniche di biologia quantitativa ad un altro gruppo di tirosin-chinasi del recettore, i recettori Eph, così come i recettori delle cellule T che sono così importanti per il sistema immunitario.

"Il nostro obiettivo più ampio con queste tecniche di biologia quantitativa è quello di trasformare la biologia in una scienza fisica dura", dice Groves. "L'idea è di passare da semplice descrivere un collage di osservazioni di essere in grado di capire come i sistemi biologici funzionano sulla base di fisica fondamentale."

Oltre a Groves e Kuriyan, altri autori di questa carta cellulare erano Nicholas Endres, Rahul Das, Adam Smith, Anton Arkhipov, Erika Kovacs, Yongjian Huang, Jeffrey Pelton, Yibing Shan, David Shaw e David Wemmer.

Questa ricerca è stata supporta principalmente da una sovvenzione da parte del National Cancer Institute.

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