Nuovi fattori di rischio genetico per la sclerosi multipla identificati - First In Decades

Aprile 12, 2016 Admin Salute 0 2
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Un paio di studi genetici su larga scala supportati dal National Institutes of Health ha rivelato due geni che influenzano il rischio di ammalarsi di sclerosi multipla (SM) - dati richiesti dalla scoperta degli unici altri noti MS gene di suscettibilità decenni fa. I risultati potrebbero gettare nuova luce su ciò che provoca MS - un mix sconcertante di geni, ambiente e immunità - e potenziali trattamenti per almeno 350.000 americani che hanno la malattia.

"Questi studi descrivono i primi geni definitivamente legati alla SM in più di 20 anni", ha detto Ursula Utz, Ph.D., direttore del programma presso l'Istituto Nazionale di Malattie Neurologiche e Stroke (NINDS), una parte del NIH. "Questo importante passo avanti è stato reso possibile attraverso la persistenza, un elegante strategia di ricerca, e di dati e le tecniche genomiche che non erano disponibili fino a poco tempo."

Entrambi gli studi hanno coinvolto campioni di DNA di scansione da più di 20.000 pazienti con SM e individui sani negli Stati Uniti e in Europa, e in cerca di polimorfismi di singoli nucleotidi (SNP), che sono variazioni di una singola lettera nel codice DNA di un gene. Pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine e Nature Genetics, gli studi dimostrano un'associazione tra SM e SNPs in due geni che codificano i recettori dell'interleuchina, proteine ​​che fungono da antenne sulla superficie delle cellule immunitarie.




Entrambi gli studi sono stati supportati da NINDS e la National Multiple Sclerosis Society. Lo studio Nature Genetics ha ricevuto un ulteriore sostegno da parte dell'Istituto nazionale di scienze mediche generali (NIGMS). Lo studio NEJM è stato inoltre sostenuto in parte dalla Fondazione Penati.

Sono stati condotti da gruppi di scienziati che hanno utilizzato diverse strategie gene-caccia sovrapposti. Una squadra, che la scansione dell'intero genoma umano per i fattori di rischio MS, è stato co-condotto da David Hafler, MD, Professore di Neurologia presso la Harvard Medical School e del Brigham and Women Hospital di Boston, Stephen Hauser, MD, Professore e Cattedra di Neurologia l'Università della California a San Francisco, e Alastair Compston, FRCP, Ph.D., Direttore del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche presso l'Università di Cambridge, Regno Unito L'altra squadra, che si è concentrata la ricerca su una serie di geni che consideravano rischio potenziale fattori di MS, è stato co-condotto da Jonathan Haines, Ph.D., direttore del Centro per la Ricerca Genetica Umana alla Vanderbilt University Medical Center di Nashville, Tenn. e Margaret A. Pericak-Vance, Ph.D., direttore del l'Istituto di Genomica Miami Umani presso l'Università di Miami. DRS. Hauser, Compston, Haines e Pericak-Vance partecipato in entrambi gli studi.

MS provoca in genere debolezza degli arti, perdita della vista e problemi di coordinamento, ed è la malattia neurologica più comune invalidante dei giovani adulti. È una malattia autoimmune, che si verificano quando il sistema immunitario attacca erroneamente una guaina protettiva attorno assoni - cavi delicati che le cellule nervose utilizzano per collegare tra di loro. Vari farmaci immunosoppressori possono ridurre i sintomi e rallentare corso della malattia, ma la maggior parte dei pazienti affetti da SM diventato sempre disattivato con il tempo.

Il trigger per MS non è chiaro, anche se c'è una forte evidenza di un'interazione tra predisposizione genetica e un certo tipo di fattore ambientale. Avere un parente, in particolare un gemello identico, con MS aumenta di uno rischio di sviluppare la malattia. A metà degli anni 1970, i ricercatori hanno scoperto che gli antigeni leucociti umani (HLA) rappresentano una parte di questa suscettibilità genetica. HLA sono proteine ​​visualizzati su tutte le cellule del corpo per aiutare il sistema immunitario di distinguere sé dal non-sé. Una variante del gene HLA-DRB1, ora ampiamente accettata come il più forte fattore di rischio genetico per la sclerosi multipla, aumenta la probabilità di contrarre la malattia fino a quattro volte.

Eppure, HLA non spiega completamente la base genetica della SM; gli scienziati hanno da tempo capito che altri geni devono svolgere un ruolo che è stato difficile da rilevare. Alcuni studi hanno messo in evidenza altri geni HLA, ma nessuno dei due geni segnalati oggi appartengono a quella categoria. Entrambi i geni codificano recettori presenti sulla superficie delle cellule T - fanteria cellulare del sistema immunitario - che permettono alle cellule di rispondere alle normative, proteine ​​secrete chiamate interleuchine.

"Questi sono i primi geni non HLA per essere inequivocabilmente associati con MS", ha detto il dottor Pericak-Vance. "Ci danno un nuovo modo di guardare alla biologia della malattia, e potrebbero essere gli obiettivi per lo sviluppo terapeutico."

Entrambi gli studi cercato un legame tra sclerosi multipla e SNPs che sono stati precedentemente identificato dal HapMap, un progetto NIH-sostenuto per catalogare le differenze genetiche nella popolazione umana.

Nello studio di associazione genome-wide, il primo del suo genere in MS, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia gene chip per la scansione di più di 500.000 SNP. In totale, hanno analizzato più di 13.000 campioni di DNA, molti dei quali raccolti e conservati dal Centro per gli studi genetici presso l'Istituto Nazionale di Salute Mentale (NIMH) e Wellcome Trust Case Control Consortium del Regno Unito. Nello studio del gene candidato, i ricercatori hanno analizzato campioni di DNA da quattro grandi gruppi negli Stati Uniti, Regno Unito e Belgio, per un totale di più di 10.000 persone.

Entrambi gli studi hanno rivelato un'associazione tra SM e un singolo SNP nel gene dell'interleuchina 7 recettore alfa (IL7R-alpha). La scansione a livello di genoma anche trovato due SNPs nel gene per l'interleuchina 2 recettore alfa (IL2R-alpha), associata con la malattia. Entrambi i recettori sono noti per influenzare il modo in cui le cellule T pattugliano il corpo per patogeni. IL2R-alpha è stata precedentemente implicati in altre malattie autoimmuni, tra cui il diabete di tipo 1.

Ciascuno dei SNP associati MS sembra aumentare il rischio di sviluppare la malattia di circa il 20 al 30 per cento. Anche se questo numero potrebbe sembrare piccolo, "è la dimensione dell'effetto ci aspettiamo di vedere di geni HLA di fuori", ha detto il dottor Haines. Variazioni genetiche multiple, ciascuna portando un piccolo rischio di SM, potrebbero combinare tra di loro e con i fattori ambientali per creare un grande rischio, ha detto.

I ricercatori che hanno condotto la ricerca del gene candidato pensano anche di sapere come la variazione nel gene IL7R-alfa colpisce la proteina IL7R-alpha. Hanno trovato prove che la variante MS-associata provoca una riduzione della quantità della proteina IL7R-alfa sulla superficie delle cellule T. Meno si sa su come variazione IL2R-alpha potrebbe contribuire a MS, ma che la proteina è già visto come utile target terapeutico. In uno studio del 2004 da scienziati NINDS, 10 pazienti affetti da SM che erano insensibili al approvate attualmente terapie hanno mostrato un miglioramento durante il trattamento con un anticorpo che blocca IL2R-alfa, sviluppato per prevenire il rigetto dei trapianti di organi.

Infine, la scansione a livello di genoma ha identificato una dozzina di altri geni che potrebbero rappresentare fattori di rischio per la SM. Alcune delle associazioni erano relativamente deboli e alcune delle funzioni dei geni 'non sono chiari.

"Uno sforzo importante per capire la serie completa di geni coinvolti nella SM sarà necessario comprendere completamente la malattia", ha detto il dottor Hafler, aggiungendo che tutti i dati dalla scansione del genoma saranno messi a disposizione del pubblico per le indagini future.

Riferimenti

La Multipla Internazionale Sclerosi Genetics Consortium. "Novel Risk alleli per la sclerosi multipla Identificato da una associazione di studio Whole Genome". New England Journal of Medicine, pubblicato on line 29 Luglio 2007.

Gregory SG et al. "Allelic e associazione funzionale del recettore alpha catena interleuchina 7 (IL7R-alfa) con sclerosi multipla." Nature Genetics, pubblicato online 29 luglio 2007.

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