Nuovi obiettivi di cancro ovarico proposti: proteine ​​chiamate TAFs

Aprile 22, 2016 Admin Salute 0 2
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Nel complesso complotto genomico e molecolare che dà origine al cancro ovarico, che cosa se i ricercatori sono stati manca tutta una serie di sospetti perché sono stati nascosti in bella vista? Questa è la tesi sostenuta da biologi dell'Università Brown in un nuovo documento che combina elementi di prova dalla ricerca originale e precedenti studi di reperire nuovi sospetti su un insieme di proteine ​​che aiutano a regolare l'espressione genica.

Gli scienziati hanno bisogno di questi nuovi cavi nelle indagini di cancro ovarico, il tumore più mortale riproduttivo. La mortalità è rimasta tragicamente stabile dopo l'ultima importante passo avanti terapeutico è venuto nel 1990. Perseguire l'evidenza che queste proteine ​​possano essere coinvolte potrebbe consentire ai ricercatori di fare nuovi progressi.

"Non c'è solo un sacco di progressi compiuti nel carcinoma ovarico", ha detto studente laureato patobiologia Jennifer Ribeiro, autore principale dello studio on-line in Frontiers in Oncologia. "Si tratta di una prospettiva diversa. Si tratta di un alto rischio ma potenzialmente scenario alta ricompensa."




Proteine ​​di Ribeiro di interesse sono chiamati TAF. Tradizionalmente biologi li hanno visti solo come ingranaggi di un sistema universale e generico che permette enzimi a trascrivere i geni in RNA, ha detto il senior autore Richard Freiman, professore associato di scienza medica a Brown. Ma nella nuova carta che e Ribeiro propongo TAF non può limitarsi a essere svolgono le loro attività ronzio come tumori ovarici andare in tilt. Essi possono essere associati con il significato calamità.

"Abbiamo compilato questa ipotesi e ha fornito i dati che riteniamo rilevante, ma c'è ancora tanto che non si sa."

Il senso di colpa da molte associazioni?

Un accenno iniziale di un legame tra TAFs e cancro ovarico è emerso in un articolo 2011 Natura, scritto dagli Brown University ricercatori di informatica. Ribeiro seguito su quella punta a fare alcuni dei suoi principali risultati originali nella nuova carta. Con studiando attentamente il database cBioPortal di genomica del cancro, ha scoperto che diversi TAF sono spesso significativamente sovraespresse o underexpressed nel carcinoma ovarico. TAF2 amplificazioni, del numero di copie, i guadagni e l'aumento di espressione sono presenti nel 73 per cento dei tumori. TAF4 è amplificato o upregulated nel 66 per cento dei tumori, e TAF4B è amplificato o upregulated in 26 per cento. TAF9, nel frattempo, è reso molto meno espressa nel 98 per cento dei tumori ovarici.

Gli alti e bassi di espressione TAF da soli potrebbero non essere così interessante, se l'attività TAF non ha avuto alcuna influenza meccanicistica in biologia cellulare del cancro. Ma nella sua revisione di decine di studi e ulteriori ricerche originali, Ribeiro presenta motivi per credere che in tessuti e contesti specifici in tutto il corpo, queste TAFs assumono ruoli che sono rilevanti.

"Non sono solo fattori generali di trascrizione", ha detto Freiman. "Fanno le cose molto più specifici."

I tumori peggiori sono quelli in cui le cellule hanno "dedifferenziato", il che significa che hanno perso le loro identità specifiche e ritornate ad un più generico, staminali forma alveolare. Abbastanza sicuro, Ribeiro e Freiman hanno scoperto che TAFs quali TAF4 e TAF4B sono inibiti quando le cellule staminali differenziano. Ciò rende la loro upregulation in tumori ovarici sospetto.

TAF4B emerge anche come un sospetto cancro nello studio a causa del suo ruolo apparente nel promuovere la proliferazione cellulare, un problema importante nella moltiplicazione delle cellule fuga in tumori. Lindsay Lovasco, un borsista post-dottorato presso Brown e il secondo autore dello studio, ha pubblicato un esperimento in modelli murini dove ha rimosso alcuni del fegato e misurato se l'espressione TAFs modificato mentre il tessuto rigenerato. Espressione dei Taf4b (gene nei topi) è aumentato significativamente. Inoltre, nei tumori derivati ​​dalle cellule della granulosa ovarica umani, in collaborazione con il Dr. Barbara Vanderhyden presso l'Università di Ottawa, Ribeiro ha scoperto che l'espressione TAF4B strettamente correlato con l'espressione della ciclina D2, una proteina che promuove specificamente la proliferazione delle cellule della granulosa.

Ancora più sospetto cade su TAF4B basato sulla ricerca di Ribeiro pubblicato l'anno scorso in Biologia della Riproduzione che gli estrogeni upregulates la proteina in ovaie di topo e topo tumori ovarici estrogeno-integrato. Negli esseri umani, la terapia ormonale estrogenica sostitutiva a lungo termine è stato associato ad un maggiore rischio di cancro ovarico.

TAFs "non sono solo fattori generali di trascrizione. Fanno le cose molto più specifici."

La crescita cellulare e la morte

Nel frattempo, TAF2 può avere il suo cancro-correlata modus operandi. Il lavoro di altri ricercatori hanno dimostrato che TAF2 aumenta l'espressione di una proteina chiamata C-SRC, che promuove la crescita e la proliferazione cellulare. Forse non a caso, altri studi hanno trovato che C-SRC è sovraespresso nei tumori ovarici.

"Alla luce di questi risultati, è possibile che TAF2 sovraespressione potrebbe aumentare la trascrizione di c-Src in alcuni tumori ovarici," hanno scritto i ricercatori.

Ma ciò che di TAF9, che a differenza dei suoi fratelli sembra diventare notevolmente meno espressa in tumori ovarici? Anche lì c'è un collegamento meccanicistico sospetto di cancro ovarico. TAF9 è un co-attivatore della proteina p53, che promuove la morte cellulare, una cosa utile per promuovere nei tumori. Ma l'attività di p53 è inoltre soppressa nel cancro ovarico. Insieme, questi cambiamenti possono contribuire a garantire la sopravvivenza delle cellule di cancro ovarico.

Ribeiro e Freiman facilmente riconoscere che il caso costruiscono è circostanziale, ma sostengono che è più che sufficiente per i ricercatori del cancro a guardare TAFs come potenziali obiettivi nella ricerca di nuovi trattamenti.

"Abbiamo compilato questa ipotesi e ha fornito i dati che riteniamo rilevante, ma c'è ancora molto che non si sa su di esso", ha detto Ribeiro.

Nel laboratorio ora, Ribeiro e Freiman stanno testando gli effetti sulle cellule di cancro ovarico umano di manipolare espressione e la funzione TAF.

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