Nuovo approccio che può aiutare a prevedere le malattie neurodegenerative

Aprile 19, 2016 Admin Salute 0 3
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Una nuova ricerca dagli scienziati CIC bioGUNE in Spagna offre la speranza per la previsione di malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), secondo un articolo pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences.

Lo studio apre la possibilità di ricerca in esseri umani per rilevare questa patologia prima che i sintomi si presentano.

La ricerca è stata condotta in collaborazione con i gruppi del National Institute of Health (NIH) e il Centro Neuromuscolare presso la Cleveland Clinic, sia negli Stati Uniti, oltre che dal Centro Nazionale per la Ricerca Scientifica (CNRS) in Francia. Essi hanno descritto per la prima volta, la struttura di una proteina nota come Vps54, uno dei quattro che compongono il complesso GARP di proteine.




Utilizzando il mouse wobbler come modello, gli investigatori concentrati sulla Vps54 proteine, che ha una mutazione che dà luogo ad una progressiva degenerazione dei motoneuroni e alla sterilità. Data questa caratteristica fenotipo, il topo wobbler è stato usato dalla sua scoperta nel 1956 dal dott Falconer come modello per lo studio della degenerazione spontanea dei motoneuroni, incluse ALS.

Nel 2005, il team del Dott Jockusch riuscito a identificare la mutazione responsabile del fenotipo wobbler. Da allora, il team spagnolo guidato dal Dr. Aitor Hierro volto a capire come questa mutazione colpito la proteina e la propria attività.

In questo modo, si è scoperto che la malattia non è solo la conseguenza di una mutazione di una proteina cemento - una tesi ritenuta data sulla base di studi precedenti - ma esiste un effetto domino in cui ridotto i livelli della proteina mutata hanno un effetto destabilizzante sul resto dei componenti del complesso GARP di cui fanno parte. "La malattia si sviluppa non solo a causa della mutazione, ma può anche essere dovuto ad altre mutazioni o difetti che generano livelli ridotti del complesso GARP o instabilità in esso," ha spiegato il dottor Hierro.

In uno studio condotto presso l'Università del Michigan dal Dr. Brown con 96 pazienti affetti da SLA sporadica e in cui questa mutazione presente nel topo wobbler non è stato trovato, si è concluso che questa mutazione non ha grande presenza tra gli esseri umani. "Tuttavia, la grande somiglianza tra i complessi GARP proteine ​​del mouse e tra gli umani significa che tale che un effetto motorneurodegenerative nell'uomo causa di livelli ridotti del complesso GARP ormeggio non può essere scartato. Questo apre la possibilità per studiare questi livelli nell'uomo dove , inoltre, sarà possibile prevedere la malattia ben prima della comparsa dei sintomi, "spiegato Dr Hierro. "È altamente probabile che molti pazienti con una malattia motorneurodegenerative non hanno la stessa mutazione come il mouse wobbler Ma esiste la possibilità che, a causa di qualche altra ragione, alcuni pazienti possono hanno ridotto i livelli del complesso GARP, una situazione che dà origine alla malattia ", ha dichiarato il dottor Hierro.

Per svolgere questa ricerca, insieme con analisi bioinformatica, sono state utilizzate diverse tecniche come la cristallografia a raggi x, consentendo risolvere per la prima volta la struttura della proteina menzionata nella regione in cui si produce la mutazione. Successivamente una combinazione di esperimenti in vitro sono state intraprese utilizzando tecniche biofisiche, nonché quelli in vivo utilizzando varie linee di cellule e tessuti mouse con il fenotipo wobbler, ed è stato confermato che la mutazione produce un effetto destabilizzante sulla proteina Vps54, un effetto che viene successivamente trasmesso al resto dei componenti del complesso proteico GARP.

Regolamento di cellula 'traffico'

L'equilibrio metabolico della cellula dipende in gran parte il corretto trasporto dei componenti tra i vari organelli cellulari, qualcosa di simile alle grandi reti di trasporto tra le città o le porte. Sono i 'veicoli' cargo utilizzati per questo trasporto per lo più le vescicole, piccole sfere di lipidi che sorgono dal organello cellulare e trasportati in un'altra organello cellulare. Questo trasporto è squisitamente regolamentato e difetti che possono sorgere potrebbe essere la causa della malattia.

Molte proteine ​​agiscono insieme per sostenere la vita, formando i cosiddetti complessi proteici (una serie di proteine ​​che sviluppano una funzione specifica). Il complesso GARP è la rete di trasporto che ricicla i recettori di idrolasi acidi di lisosomi (lo stomaco della cella) al Golgi. Idrolasi acide sono enzimi che, nel mezzo acido dei lisosomi, vengono attivati ​​e digerire altre proteine. Per evitare i recettori stessi essere digerito dalle idrolasi acide, una volta all'interno degli lisosomi è acidificato, questi riciclo alla Golgi mediante vescicole di trasporto. In questo modo, i recettori vengono riciclati e riutilizzati per trasportare nuovi idrolasi acide ai lisosomi. In concreto, il complesso GARP è formato da quattro proteine ​​ed è responsabile fisicamente legare le vescicole che vengono trasportati al organello di destinazione, in questo caso l'apparato di Golgi, qualcosa di simile ad un recipiente di essere ormeggiata in un porto. Successivamente le vescicole si fondono per scaricare il loro contenuto trasportato.

Lo studio ha concluso che il fenotipo wobbler è la conseguenza di una drastica riduzione dei livelli del complesso GARP, uno che è necessaria per legare le vescicole di trasporto al Golgi. Questa diminuzione dei livelli del complesso GARP rompe quindi con il normale funzionamento del percorso riciclo dei recettori idrolasi acide all'apparato di Golgi.

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