Nuovo bersaglio farmacologico per il sarcoma di Kaposi

Giugno 3, 2016 Admin Salute 0 5
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Ricercatori UCSF hanno identificato un nuovo bersaglio potenziale farmaco per il virus dell'herpes che causa il sarcoma di Kaposi, riaprendo la possibilità di utilizzare la classe di farmaci chiamati inibitori della proteasi contro la famiglia herpes pieno di virus, che per 20 anni è stato ritenuto troppo difficile raggiungere.

Il nuovo obiettivo di droga, che è conosciuto come un dimero proteasi, potrebbe servire da modello per lo sviluppo di nuove terapie per le malattie che vanno dal cancro al morbo di Alzheimer, i ricercatori dicono. I risultati sono riportati nella sezione Pubblicazione Advance online del sito web Nature Chemical Biology.

La maggior parte degli attuali farmaci antivirali obiettivo i siti attivi di proteine ​​virali, in cui gli enzimi e recettori lavorano in un approccio serratura e chiave per attivare o disattivare quella particolare proteina, i ricercatori hanno spiegato. Tradizionalmente, lo sviluppo di farmaci si è concentrata sulla inibendo l'azione di blocco e chiave per prevenire l'enzima, o recettori di essere efficace.




Alcuni enzimi virali noti come proteasi, tuttavia, compresi quelli per HIV e la famiglia di virus herpes, assumono la forma di un dimero, o due metà identiche - molto simile a una conchiglia completamente aperto - nel loro stato più stabile. Tali proteasi svolgono un ruolo essenziale nel rendere il virus infettante, ma richiedono le due metà della copertura superiore per legare insieme per essere attivato, secondo il documento.

La proteasi dell'HIV stato preso di mira con successo per lo sviluppo di farmaci nel 1980, bloccando il sito attivo sulla superficie del dimero, ma il virus dell'herpes proteasi dimero ha sempre eluso gli sforzi per interrompere su suo sito attivo, hanno detto i ricercatori.

Il team di UCSF cercato di trovare modi per prevenire invece le due metà del dimero di connettersi a quella congiunta a conchiglia, per evitare che l'attivazione. Che cosa hanno trovato era un nuovo obiettivo sul instabile, forma monomero della proteasi, che ha risposto bene ad un inibitore chimico.

"Se si interrompe le interazioni proteina-proteina, non è necessario la chiave di una serratura specifica", ha detto Charles S. Craik, PhD, autore maggiore sulla carta e un professore di chimica farmaceutica presso la Scuola di Farmacia UCSF. "Invece, stiamo impedendo sostanzialmente il blocco sia effettuato il primo posto."

Craik, che ha anche guidato un team che ha identificato l'HIV inibitori della proteasi alla fine del 1980, ha detto il giornale "Nature Chemical Biology" convalida il nuovo sito come una valida opzione per piccole molecole farmacologiche per il trattamento di Kaposi, così come altri membri di questa virale famiglia.

"Tutte le proteasi del virus herpes noti sono strutturalmente simili", ha spiegato Craik. "L'inibitore abbiamo trovato i colpi non solo KS, ma anche la proteasi citomegalovirus, in modo che il sito abbiamo identificato qui potrebbe essere un bersaglio per una vasta azione inibitore contro l'intera famiglia virale."

Per le loro conoscenze, i ricercatori hanno detto, questo è il primo inibitore della piccola molecola di una proteasi herpes virus di agire non solo al di fuori del sito attivo, ma anche di selezionare per la proteina parzialmente spiegato per evitare che la formazione di interfaccia dimero.

Herpes virus costituiscono una delle famiglie virali più diffuse, tra cui otto virus umani che causano una varietà di malattie devastanti, hanno detto i ricercatori. Questi includono la mononucleosi (virus di Epstein-Barr), herpes zoster (il virus zoster Varicella), herpes genitale (herpes simplex), retinite (citomegalovirus) e il cancro (sarcoma di Kaposi). Mentre esistono terapie per questi virus, che spesso hanno effetti collaterali negativi e si trovano ad affrontare l'aumento della resistenza virale.

Oltre a convalidare proteasi del virus herpes bersagli adeguati, Craik ha detto questa ricerca è stato anche tra i primi a utilizzare il design computazionale per identificare e creare un potenziale farmaco per indirizzare tale interfaccia proteasi.

Utilizzando screening ad alto rendimento, il team proiettato una libreria di 182 composti che aveva espressamente e razionalmente progettati per imitare l'interfaccia proteasi. Il lavoro ha identificato sei molecole che hanno inibito virus del sarcoma di attività della proteasi del Kaposi di almeno il 50 per cento, tra cui uno che era molto potente.

Questa scoperta potenzialmente apre una miriade di opportunità per la scoperta di farmaci, Craik ha detto, facendo recettori bersaglio che erano biologicamente convalidati, ma poi ritenute undruggable, più attraente. Interazioni proteina-proteina sono stati studiati come bersagli farmacologici contro una serie di malattie, da alcuni tipi di cancro alle malattie neurodegenerative. Questo progresso potrebbe consentire ai ricercatori di riconsiderare tali obiettivi, ha detto.

L'investigatore principale sulla carta era Tina Shahian, con il Gruppo di Laurea in Biochimica e Biologia Molecolare presso UCSF. Co-autori sono stati Gregory M. Lee e Ana Lazic, sia presso il Dipartimento di Chimica Farmaceutica UCSF; e Leggy A. Arnold, Priya Velusamy, Christina M. Roels e R. Kiplin Guy, tutti con il Dipartimento di Biologia Chimica e Therapeutics in Ospedale dei Bambini St. Jude, Memphis, TN.

Il CMV espressione proteasi plasmide per questo lavoro è stato fornito da Wade Gibson, professore presso il Dipartimento di Farmacologia e Scienze Molecolari presso la Johns Hopkins School of Medicine. Il lavoro è stato finanziato da sovvenzioni dal National Institutes of Health, l'American Charities associati libanesi e siriani e Ospedale dei Bambini St. Jude.

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