Nuovo bersaglio per farmaci esistenti può migliorare il successo della radioterapia

Giugno 2, 2016 Admin Salute 0 1
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La scoperta, pubblicata sul Journal of National Cancer Institute, si concentra sul ruolo della fosfolipasi enzima citosolico A2 (cPLA2). Questo enzima promuove lo sviluppo e il funzionamento delle reti di vasi sanguigni che alimentano i tumori maligni, consentendo loro di superare gli effetti delle radiazioni.

Essi hanno anche identificato un farmaco che arresta la produzione dell'enzima. Inibendo l'enzima può fermare il flusso di tumori del sangue hanno bisogno per sopravvivere.




Tumori prosperano e si diffondono grazie ad una capacità unica di reclutare reti di nuovi vasi sanguigni che penetrano nei tumori, portando ossigeno e sostanze nutritive e potenzialmente trasportare le cellule tumorali in altre parti del corpo.

Le cellule tumorali iniziano il processo di nuova costruzione dei vasi sanguigni, chiamato angiogenesi, rilasciando molecole specifiche in tessuto circostante normale, dando il via una cascata di segnali molecolari che inducono le cellule che rivestono i vasi sanguigni esistenti per dividere e creare nuovi vasi. Queste nuove reti navi collegano il tumore al sistema circolatorio e il suo carico di sostegno vitale.

Il cancro ai polmoni e glioblastoma, il tipo più comune di tumore cerebrale primario, sono particolarmente abili a indurre nuova creazione dei vasi sanguigni attraverso l'angiogenesi. Sono anche altamente resistenti al trattamento con radiazioni.

"Il nostro obiettivo iniziale era quello di misurare le molecole di segnalazione che permettono ai polmoni e cancro al cervello per essere resistenti alle radiazioni", dice Dennis Hallahan, MD, il Distinguished Professor Elizabeth H. e James S. McDonnell III in Medicina e presidente del Dipartimento di Radioterapia Oncologia presso la Facoltà di Medicina e autore senior dello studio.

"Ci sono centinaia di molecole di segnalazione, ma l'enzima cPLA2 spiccavano", dice Hallahan. "Radiation di cellule tumorali innesca produzione di cPLA2 entro due minuti e contribuisce alla sopravvivenza del tumore."

L'enzima cPLA2 è noto per regolare i livelli di a tre molecole che promuovono l'angiogenesi tumorale (la creazione di nuove reti dei vasi sanguigni per nutrire le cellule tumorali).

I ricercatori hanno cercato di imparare se potevano aumentare l'effetto della radioterapia per i tumori del polmone e cervello inibendo questo enzima.

L'idea era quella di impiantare i tumori in topi normali e in topi che erano stati geneticamente modificati per essere in grado di produrre cPLA2 e quindi confrontare l'effetto della radioterapia sulla progressione del tumore in ogni.

L'immenso potere di cPLA2 diventato evidente a Hallahan quando uno studente laureato lamentava che il suo esperimento è fallito perché non poteva crescere i tumori nei topi che mancava il gene che produce cPLA2.

"Mentre i tumori impiantati progredito come previsto in topi normali utilizzati nell'esperimento, erano praticamente inosservabile in cPLA2 topi deficienti", dice Hallahan. "Il 'esperimento fallito' era in realtà una scoperta significativa dell'enorme cPLA2 di controllo ha nella regolazione dell'angiogenesi tumorale."

Gli scienziati hanno poi esaminato i vasi sanguigni dei topi deficienti cPLA2. Mentre i vasi sanguigni di cPLA2 topi deficienti apparivano normali, vicino ispezione ha rivelato l'assenza di un certo tipo di cellule contrattili che regola il flusso di sangue.

"Senza queste cellule, i vasi sanguigni possono ancora crescere nel tumore, ma il sangue non può fluire al tumore", dice Hallahan. "Il cancro non può sopravvivere senza il flusso di sangue per la sua alimentazione."

Il ruolo centrale della cPLA2 per determinare la presenza o l'assenza di queste cellule contrattili rende un obiettivo primario per la terapia interventistica.

"I farmaci che hanno come target cPLA2 hanno un enorme potenziale per migliorare il successo di radiazione contro i tumori altamente angiogenici", dice Hallahan.

Hallahan ha già individuato un farmaco già esistente che inibisce cPLA2. È un composto originariamente sviluppato da Wyeth, ora parte di Pfizer, come trattamento per l'artrite. La droga aveva avanzato alla Fase 2 test prima di essere interrotto da un trattamento di artrite potenziale.

Raggiungere la fase 2 di prova, tuttavia, suggerisce che un composto si è dimostrato sicuro, indipendentemente dal fatto che essa è conforme agli standard di prestazione per la condizione medica specifica per la quale è stato fatto. Questi farmaci sono tipicamente poi testati per altri usi.

Hallahan appreso del composto Pfizer da una collaborazione innovativa tra Pfizer e Washington University, che permette agli scienziati di Washington Università di visualizzare numerosi dati di ricerca su una vasta gamma di Pfizer candidati farmaci che sono o erano in fase di test clinici.

Don Frail, PhD, direttore scientifico di Discovery Unit di indicazione di Pfizer, dice che la maggior parte dei candidati farmaci testati in fase di sviluppo non danno il risultato desiderato.

"Ma quei farmaci che non riescono in genere hanno molteplici usi", dice Frail. "La ricerca di Hallahan ha portato a un nuovo uso potenziale per uno di questi composti in una zona di alta paziente bisogno che altrimenti sarebbero stati trascurati. Questo è esattamente ciò che la nostra partnership con Washington University è di circa ed è tra i primi ad essere finanziati attraverso il nuovo rapporto. "

Hallahan sta attualmente collaborando con Craig Wegner, PhD, nelle indicazioni Discovery Unità di Pfizer per capire ulteriormente i percorsi interessati da cPLA2 e per valutare il farmaco che inibisce la sua azione.

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