Nuovo informazioni sul meccanismo di riparazione del DNA potrebbe portare a migliori farmaci contro il cancro

Maggio 25, 2016 Admin Salute 0 3
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Usando cellule di lievito, gli scienziati hanno studiato molecole proteiche che hanno un ruolo importante nella ricombinazione omologa, che è un modo che le cellule riparazione interruzioni del DNA a doppia elica. Il processo in lievito è simile a quella in esseri umani e altri organismi.

Una ricerca precedente aveva dimostrato che una molecola proteica denominata SRS2 regola ricombinazione omologa contrastando il lavoro di un'altra proteina, Rad51. Segnalazione in del 10 luglio della rivista Molecular Cell, il team di ricerca rivela il meccanismo di come SRS2 rimuove Rad51 dal DNA e quindi impedisce di fare le riparazioni a rotture fili.




"I nostri risultati possono rendere possibile scoprire modi per aumentare l'effetto di agenti che danneggiano il DNA che vengono utilizzati per la chemioterapia," dice l'autore senior Tom Ellenberger, DVM, Ph.D., il Raymond H. Wittcoff professore e capo del Dipartimento di Biochimica e Biofisica molecolare. "Molti agenti chemioterapici agiscono causando danni al DNA nelle cellule tumorali, che porta alla loro morte, e tumori possono diventare resistenti alla chemioterapia, utilizzando meccanismi di riparazione del DNA per mantenere in vita le cellule. I farmaci che inibiscono il processo di riparazione del DNA potrebbe contribuire ad aumentare l'efficienza del chemioterapico agenti. "

Ellenberger è anche co-direttore del Nucleo Farmacologia presso Siteman Cancer Center presso Barnes-Jewish Hospital e Washington University. Gli aiuti facility nello sviluppo di agenti anti-cancro.

SRS2 è una molecola elicasi - una proteina motore che è in grado di camminare o scivolare lungo un filamento di DNA e rimuovere altre proteine ​​da DNA o separare i due filamenti della doppia elica attorcigliata. Per gli studi di SRS2, laboratorio di Ellenberger collaborato con Timothy Lohman, Ph.D., la Marvin A. Brennecke Professore di Biochimica e Biofisica Molecolare, un esperto di primo piano nella biochimica delle proteine ​​motrici come SRS2.

Il lavoro di Rad51 nella cella è quello di promuovere lo scambio di sequenze tra due molecole di DNA relativi, che possono essere utilizzate per riparare rotture del DNA, dove sono compromessi entrambi i filamenti della doppia elica. Come un sensale DNA, Rad51 forma lunghi filamenti sul DNA. SRS2 può rimuovere questi per evitare scambi indesiderate di sequenze di DNA. Senza SRS2, le cellule perdono la loro capacità di mantenere la normale struttura dei cromosomi, e sequenze di DNA diventare mescolate.

I biochimici hanno scoperto che SRS2 possiede un piccolo braccio che interagisce con Rad51 e innesca una reazione chimica all'interno della proteina Rad51 facendolo cadere il DNA.

"Gli scienziati avevano ipotizzato che, come SRS2 muoveva lungo il filamento di DNA, semplicemente spinto fuori tutto sul suo cammino", dice l'autore Edwin Antony, Ph.D., ricercatore associato postdottorato in biochimica e biofisica molecolare. "Questo non è il caso - abbiamo dimostrato che SRS2 ha una struttura specializzata che permette di interagire specificamente con Rad51."

Questo risultato mostra come una proteina motore come SRS2 può svolgere il compito specializzato di rimodellamento un complesso proteina-DNA, senza interferenze da parte di altri elicasi simili, aggiunge.

Perché ora sanno più precisamente la natura di questa interazione tra SRS2 e Rad51, i ricercatori possono restringere la ricerca per i farmaci che bloccano la riparazione del DNA da Rad51. Questo tipo di farmaco potrebbe fare una dose più bassa di un farmaco-DNA danneggiare efficace nel trattamento del cancro.

Il team di ricerca sta ora cercando di identificare l'omologo SRS2 in cellule umane e studierà la struttura in combinazione con Rad51. Ciò consentirà un approccio più razionale per comprendere come le cellule affrontare danni al DNA e come alcuni tumori eludere cancro terapeutica, dicono.

"Nel lungo termine, il mio laboratorio cercherà molecole farmaco-simili che influenzano questa interazione", dice Ellenberger. "Stiamo usando il Screening Centro Genetica Chemical qui presso l'Università. Ha vaste librerie di molecole che possono avere l'attività che vogliamo. Il lavoro di Edwin su SRS2 e Rad51 ci permetterà di sviluppare un test per lo screening per gli agenti che aumentano o sostituiscono SRS2 di interferenza con la riparazione del DNA. "

Finanziamento dal National Institutes of Health e il giovane scienziato Program presso la Washington University sostenuto questa ricerca.


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