Nuovo meccanismo per Diffusione Di Sarcoma Tumori Scoperto

Aprile 12, 2016 Admin Salute 0 0
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Un team di ricercatori del National Cancer Institute (NCI), utilizzando un modello di topo, hanno scoperto una nuova proteina interazione che promuove la diffusione delle cellule tumorali (un processo noto come metastasi) in una classe di tumori collettivamente chiamati sarcomi. Così facendo, hanno trovato il primo caso in cui la modifica e la distruzione di una proteina, piuttosto che un fallimento per fare la proteina, spinge la diffusione del cancro.

"Questi risultati si aggiungono una nuova prospettiva alla nostra comprensione di metastasi, e sottolineano l'importanza di studiare meccanismi di là dell'espressione genica nel definire e affrontare le ragioni della progressione del cancro", ha detto NCI direttore John E. Niederhuber, MD

Per metastasi, le cellule tumorali devono sfuggire al tumore originale, entrare e uscire dal sistema sanguigno o linfatico, e con successo colonizzare un nuovo organo o tessuto bersaglio. Questi passaggi richiedono l'attivazione e/o disattivazione di numerosi geni che svolgono una varietà di ruoli (ad esempio, la migrazione cellulare, segnalazione cellulare, e l'adesione).




La ricerca delle cause profonde della metastasi si è tradizionalmente concentrato sui cambiamenti genetici o genomiche, come ad esempio la perdita di geni che inibiscono la metastasi o la sovraespressione di geni che promuovono. La squadra NCI dal Centro per la Ricerca sul Cancro (CCR), guidato da Allan Weissman, MD, capo del Laboratorio di Dinamica di proteine ​​e di segnalazione, e Chand Khanna, Ph.D., capo, del tumore e metastasi Sezione Biologia in l'Oncologia Pediatrica Branch, ha adottato un approccio diverso in questo studio. Invece di esaminare meccanismi gene-based, la squadra NCI è concentrato sui cambiamenti chimici che sono fatti per prodotti proteici dopo che sono stati tradotti dai loro geni. Tali cambiamenti, chiamati modificazioni post-traslazionali, possono alterare in modo significativo la funzione o il destino di una proteina.

Weissman, Khanna, e colleghi hanno iniziato con una proteina nota come gp78, che tag specifiche proteine ​​con ubiquitina. Ubiquitinazione può portare alla distruzione delle proteine ​​contrassegnati da una macchina cellulare complesso chiamato proteasoma. Cellule utilizzano ubiquitinazione come mezzo per regolare i livelli di proteine ​​critiche all'interno delle cellule e per rimuovere le proteine ​​inutili e danneggiati.

Per tacere l'attività della gp78, il team ha scoperto che NCI la diffusione e la sopravvivenza delle cellule tumorali in modelli animali è stato notevolmente ridotto. I ricercatori hanno anche scoperto che gp78 interagisce con un'altra proteina chiamata KAI1, una proteina che è stato precedentemente dimostrato di interferire con metastasi e viene classificato come un soppressore di metastasi. Nel modello i ricercatori hanno utilizzato, mettendo a tacere gp78 in cellule di sarcoma causato livelli di KAI1 a salire, e diminuita la sopravvivenza delle cellule tumorali. Al contrario, in cellule di sarcoma con alti livelli di gp78, KAI1 era più frequentemente etichettato per la distruzione. Gli scienziati hanno scoperto che questo silenziamento di KAI1 in cellule tumorali incoraggiata sia la sopravvivenza delle cellule tumorali e metastasi.

Andando un passo ulteriore, il team NCI esaminato campioni di tumore sarcoma archiviati da pazienti, e ha scoperto che i tumori con bassi livelli di gp78 avevano livelli più alti di KAI1, e che i tumori con elevati livelli di gp78 avevano livelli più bassi di KAI1. Mentre il numero di sarcomi campione era relativamente piccolo, il risultato suggerisce che KAI1 ubiquitylation da gp78 potrebbe svolgere un ruolo nel cancro diffuso in sarcoma umana. Questo porta alla questione di come ubiquitinazione delle proteine ​​da gp78 potrebbe influenzare altri tumori umani.

"Questo è il primo esempio di come ubiquitinazione può avere un impatto metastasi alterando il livello di un soppressore delle metastasi", ha detto Weissman. "Questi risultati offrono un razionale per l'uso di inibitori del proteasoma attuali come bortezomib, e per lo sviluppo di farmaci che interferiscono con ubiquitylation per il trattamento di tumori metastatici."

Journal riferimento: Tsai YC, Mendoza A, Mariano JM, Zhou M, Z Kostova, Chen B, Veenstra T, Hewitt SM, Helman LJ, Khanna C, e Weissman AM. Dicembre 2007. I gp78 ubiquitina ligasi promuove sarcoma metastasi di mira KAI1 per la degradazione. Nature Medicine Vol. 13, No.12.

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