Nuovo modello 3-D di 'dominio core' RNA della telomerasi enzima può offrire indizi al cancro, l'invecchiamento

Marzo 18, 2016 Admin Salute 0 10
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Ma in alcune cellule, come le cellule tumorali, telomerasi, che si compone di RNA e proteine, è altamente attivo e aggiunge telomere DNA, impedendo telomeri accorciamento ed estendere la vita della cellula.

Biochimici UCLA ora hanno prodotto un modello strutturale tridimensionale dell'RNA "dominio core" della telomerasi. Perché telomerasi svolge un ruolo sorprendentemente importante nel cancro e l'invecchiamento, la comprensione della sua struttura potrebbe portare a nuovi approcci per il trattamento della malattia, dicono i ricercatori.




"Noi ancora non sappiamo come l'RNA e le proteine ​​cooperano per fare questa cosa magica - estendere le estremità dei nostri telomeri - ma adesso siamo un passo più vicini alla comprensione che", ha detto Juli Feigon, un professore di chimica e UCLA biochimica e senior autore della ricerca, che è stata pubblicata 2 novembre nella versione stampata di Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS).

Il dominio nucleo telomerasi RNA critico è essenziale per telomerasi aggiungere telomero ripete sulle estremità dei cromosomi, le strutture che tengono i nostri geni. Il dominio nucleo contiene il modello utilizzato per codificare le estremità dei cromosomi.

"La telomerasi è il complesso più incredibile", ha detto Feigon, che ha iniziato a studiare la struttura dei telomeri del DNA nei primi anni 1990, che ha portato al suo interesse per la telomerasi. "Alcune persone pensano che se attiviamo la telomerasi, possiamo vivere per sempre, tuttavia, non vogliamo le nostre cellule siano in grado di dividersi all'infinito Come si invecchia e più anziani, si accumulano tutti i tipi di danno al DNA e difetti,.. Ecco perché noi non vogliamo avere un elevato livello di attività della telomerasi nella maggior parte delle nostre cellule. "

Poiché le cellule tumorali si dividono rapidamente, i loro telomeri dovrebbero ottenere più brevi in ​​modo più rapido rispetto a quelle normali. Ma mentre la telomerasi ha una bassa attività in molti tipi di cellule sane nel nostro corpo, l'elevato livello di attività della telomerasi nelle cellule tumorali aiuta a ricostruire i telomeri, Feigon detto. Queste cellule tumorali, ha detto, "diventano immortali" a causa della loro telomerasi, che consente al cancro al progresso.

"C'è così tanto potenziale per il trattamento di malattia, se capiamo come funziona la telomerasi", ha detto Feigon.

Lei ed i membri del suo laboratorio stanno studiando la sua struttura ad un livello molto dettagliato, che fornisce intuizioni funzioni come telomerasi. Tuttavia, Feigon sottolineato che il suo laboratorio svolge attività di ricerca scientifica di base e non è coinvolto nel trattamento del cancro.

La ricerca è stata finanziata dal governo federale dal National Institutes of Health, con Recovery and Reinvestment Act fondi, e la National Science Foundation.

Il dominio principale è composto da tre pezzi: un "pseudoknot" necessaria per l'attività della telomerasi, al cui centro tre filamenti di RNA si uniscono per formare una tripla elica; un "loop rigonfiamento interno", che era stato in gran parte ignorato, ma si rivela essere molto significativo; e una "estensione elica" - che Feigon ei suoi colleghi modellato utilizzando un nuovo metodo che hanno sviluppato.

"Abbiamo il primo modello utile del dominio principale della telomerasi RNA", ha detto Feigon, che è stato eletto alla National Academy of Sciences nel 2009. "Abbiamo messo insieme i tre pezzi per la produzione di un modello tridimensionale del dominio principale , la prima volta è mai stato fatto con una risoluzione elevata. Questo è interessante in termini di imparare come funziona telomerasi perché è la prima volta abbiamo avuto un'immagine utile della forma di questa parte critica del RNA. "

La nuova ricerca, ha detto, potrebbe portare a obiettivi di intervento di droga.

"Se si vuole indirizzare farmaci per telomerasi è necessario sapere cosa si sta facendo in ogni fase del ciclo cellulare," ha detto Feigon "Se si conosce la struttura tridimensionale di una proteina o acido nucleico che è coinvolto in attività essenziali la cella, poi la possibilità di individuare con piccole molecole o altri prodotti farmaceutici a uno inibire o attivare viene aiutato moltissimo. "

Ci sono malattie in cui una mutazione in telomerasi RNA o in una proteina telomerasi provoca inattivazione della telomerasi.

"Cerchiamo di vedere il quadro globale con la biologia strutturale, tra cui imparare come funziona telomerasi e come farlo disfunzionale", ha detto Qi Zhang, uno studioso postdottorato UCLA in laboratorio e autore principale di Feigon della carta PNAS. "Questo è un pezzo molto grande che stiamo riportando."

Gli scienziati che hanno scoperto come i cromosomi sono protetti dalla telomerasi ha vinto il Premio Nobel 2009 per la fisiologia o la medicina. Eppure c'è ancora molto poco conosciuto sulla biologia strutturale dell'enzima; la sua struttura tridimensionale complessiva non è noto. Quasi tutte le informazioni strutturali tridimensionali sulla componente RNA della telomerasi vertebrati è venuto da laboratorio Feigon.

"Mentre si sa molto di biochimica della telomerasi, poco si sa su come il componente di RNA e la componente proteica interagiscono nella struttura tridimensionale", ha detto Feigon.

Feigon ei suoi colleghi mettere insieme i tre pezzi - il pseudoknot, il ciclo rigonfiamento interno e l'estensione ad elica - per creare un modello tridimensionale. Hanno determinato le strutture che utilizzano la risonanza magnetica (NMR) nucleare state-of-the-art.

"Abbiamo deciso di studiare la struttura del ciclo rigonfiamento interno e le sue dinamiche", ha detto Feigon. "Quello che abbiamo trovato quando abbiamo determinato la struttura era, in primo luogo, è piuttosto insolito, con una piega inaspettata che provoca una grande ansa del RNA. Abbiamo poi fatto studi biochimici che hanno dimostrato che la curva e la sua flessibilità è importante per l'attività della telomerasi. L'anello interno rigonfiamento risulta essere molto importante nel determinare la topologia di questo dominio, che era imprevista. "

"Stiamo imparando come funziona il ciclo rigonfiamento interne, e abbiamo caratterizzato il suo ruolo nella attività catalitica", ha detto Zhang, che detiene una Baltimore Famiglia Fellowship dalla Research Foundation Life Sciences.

La struttura e la dinamica del ciclo rigonfiamento interno sono importanti per l'attività catalitica.

"Abbiamo trovato una struttura rara", ha detto Feigon. "Abbiamo studiato il database di tutte le strutture di RNA che sono stati risolti, e si scopre che un altra struttura ha lo stesso tipo di cinque nucleotide rigonfiamento. L'altro è da un dominio RNA del virus dell'epatite C. Questo era . una grande sorpresa per noi e la sorpresa più grande è che la sequenza nucleotidica di quel rigonfiamento è completamente diverso, ma la struttura è quasi identica Quel particolare rigonfiamento è anche fondamentale per la funzione del virus;. Se si interrompe quel rigonfiamento, l'epatite virus C diventa meno contagiosa. "

Per telomerasi di essere attivi, di cui ha bisogno l'RNA telomerasi e una proteina chiamata telomerasi umana trascrittasi inversa. Cromosomi sono costituiti da stringhe di basi - nucleotides-- rappresentati dalle lettere A, C, G e T. La base di 'C' si lega sempre 'G', mentre 'A' lega a 'T.' Le basi si combinano per rendere i codici di tre lettere che specificano un aminoacido; i corrispondenti amminoacidi si combinano per produrre proteine.

"All'interno di telomerasi, vi è un modello di RNA che viene utilizzato per codificare per le ripetizioni dei telomeri del DNA", ha detto Feigon. "Se hai la lettera 'A', si mette nella lettera 'T', e se si dispone di una 'G', si mette in un 'C.' Questo metodo di copia, da RNA a DNA invece di copiare il DNA a RNA, si chiama trascrizione inversa. Il dominio di base comprende il modello che fa questo. HIV ha anche un inibitore che copia da RNA a DNA.

"Transcriptasi inversa normalmente copia RNA a DNA, ma non contengono RNA; in questo enzima, la proteina richiede il componente RNA di funzionare.

"La telomerasi è unico perché il modello è parte di un enzima, e viene usata per copiare una ripetizione dei telomeri e quindi ricomincia e fa un altro, e un altro, tutti collegati tra di loro. Questo è il modo telomerasi estende i telomeri", ha detto . "Telomerasi ha il suo pezzo interno di RNA che viene utilizzato per copiare il DNA, ma questo 'modello' è solo approssimativamente 10 dei 451 nucleotidi."

Telomerasi è stata estremamente difficile caratterizzare strutturalmente causa delle sue dimensioni e complessità e il basso livello in cellule normali.

Altri co-autori sulla carta PNAS sono Nak-Kyoon Kim, uno studioso postdottorato nel laboratorio di Feigon; Robert Peterson, un ricercatore nel laboratorio di Feigon; e Zhonghua Wang, uno studioso postdottorato nel laboratorio di Feigon. Questa ricerca PNAS è l'articolo inaugurale di Feigon come membro della National Academy of Sciences.

Laboratorio Feigon studia le strutture 3D di DNA e RNA e come le proteine ​​e il DNA e RNA riconoscere l'un l'altro per accendere e spegnere i geni nelle cellule. Un membro della facoltà di UCLA dal 1985, Feigon fu il primo scienziato UCLA ad utilizzare NMR per determinare strutture del DNA e RNA. Lei ei suoi colleghi utilizzano una gamma di tecniche biologiche, biochimiche e biofisiche molecolari.

Serendipity svolge spesso un ruolo di primo piano nel campo della scienza, e questo è un altro esempio. Quando Feigon ha iniziato la sua ricerca su telomeri e telomerasi nei primi anni 1990, che non era nemmeno pensando cancro. Invece, era interessato a studiare la struttura del DNA.

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