Nuovo modo di controllare Protein attività potrebbe portare al cancro Terapie

Marzo 11, 2016 Admin Salute 0 1
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Gli investigatori presso la Scuola di Medicina dell'Università di Stanford hanno trovato un modo per rapidamente e reversibilmente ottimizzare l'attività delle singole proteine ​​nelle cellule e nei mammiferi viventi, fornendo un nuovo potente strumento di laboratorio per l'identificazione - più precisamente che mai - le funzioni di proteine ​​diverse .

La nuova tecnica potrebbe anche contribuire ad accelerare lo sviluppo di terapie in cui proteine ​​lotta contro il cancro sono selettivamente consegnati ai tumori.

La procedura, descritta in un articolo su Nature Medicine che sarà pubblicato online il 28 settembre, sembra essere ampiamente applicabile agli sforzi per comprendere i ruoli biologici di tutti i tipi di proteine, comprese quelle che sono secreti dalle cellule. Questa categoria comprende molte proteine ​​di segnalazione potente intercellulari che possono influenzare il sistema immunitario, ad esempio attirando l'attenzione di un tumore esistente.




"Dobbiamo ancora trovare una proteina del sistema non funziona con", ha detto l'autore senior Steve Thorne, PhD, professore assistente presso l'Università di Pittsburgh, che è stato coinvolto nel lavoro, mentre un ricercatore associato alla Stanford. Il lavoro è stato condotto sotto la direzione di Chris Contag, PhD, professore associato di pediatria, di radiologia e di microbiologia e immunologia; e Tom Wandless, PhD, assistente professore di chimica e biologia dei sistemi.

Questa tecnica, che è stato testato in topi, comporta l'accoppiamento proteine ​​appositamente bioingegneria con un farmaco, giustamente chiamato Shield-1, che impedisce le proteine ​​essere degradato.

Questo approccio è in contrasto con attuali modi di conoscere le funzioni di proteine ​​", che sono in gran parte basate su impedire la produzione di una cella della proteina. Purtroppo, quel processo cellulare può essere lento e macchinoso, il che significa che gli scienziati ottengono una risposta lenta a tali manipolazioni. Inoltre, gli attuali metodi per perturbare la funzione delle proteine ​​sono o irreversibili - una volta la produzione di una proteina è buttato giù, non può essere riacceso - o difficile da eseguire.

La nuova tecnica, invece, influenza il livello di velocità con cui la proteina è ripartito-un processo molto più veloce di sua produzione. Inoltre, è reversibile e funziona come un interruttore dimmer per una plafoniera. La velocità di degradazione di una proteina - e, pertanto, il livello della sua attività biologica - può essere aumentata o diminuita fornendo più o meno Shield-1, permettendo agli scienziati di studiare gli effetti biologici di leggermente aumentando o diminuendo l'attività di una proteina in un cellule su brevi periodi di tempo: per esempio, durante un particolare periodo nello sviluppo di un organismo.

Il team di Stanford è riuscito a controllare i livelli di proteine ​​con un metodo relativamente semplice introdotta da Wandless e il suo studente allora laureato, Laura Banaszynski, PhD. Hanno creato speciali, versioni bioingegneria di diverse proteine, in ogni caso, che modifica la proteina aggiungendo un piccolo pezzo extra che non interferisce con la sua funzione biologica, ma contrassegnati per rapida degradazione. Questo degrado può essere fermato nel suo percorso, però, da Shield-1, che si lega alla proteina bioingegneria, proteggendolo dalla distruzione macchinari rottura della cellula. Il farmaco quindi può migliorare la concentrazione intracellulare della proteina bioingegneria e di attività; ritirando il farmaco ha l'effetto opposto.

"Il processo è sintonizzabile, e veloce. Non appena si rimuove il farmaco, si influisce il tempo di degradazione della proteina", ha dichiarato Mark Sellmyer, uno studente laureato presso la School of Medicine, che condivide portare autore dello studio con Banaszynski.

Le proteine ​​bioengineered degradazione-vulnerabili sono state prodotte ogni attaccando il gene che codifica per una proteina ad un'altra sequenza di DNA codificante per il piccolo pezzo extra che bandiere la proteina per rapida degradazione. Gli scienziati hanno poi inserito il gene alterato in un virus in grado di infettare le cellule e introducendo il gene alterato sui genomi delle cellule '.

In esperimenti che dimostrano per la prima volta che la nuova tecnica può essere usata per regolare efficacemente una proteina fisiologicamente attiva in topi vivi, cellule tumorali in coltura sono stati innestati sotto la pelle di topi immunologicamente deteriorate. Come previsto, i topi sviluppato numerosi tumori. I ricercatori hanno modificato queste cellule tumorali in coltura in modo che producevano una versione bioingegneria della proteina IL-2 che, quando secreta dalle cellule, invia segnali potenti attirare l'attenzione del sistema immunitario di quelle cellule degrado inclini. Quando queste cellule tumorali modificate stati innestati sottocutanea in assenza di Shield-1, i tumori sono cresciuti come prima.

Ma se le cellule tumorali sono stati pretrattati con Shield-1 hanno secreto IL-2, impedendo qualsiasi crescita tumorale iniziale. Se Shield-1 è stato trattenuto in un primo momento e poi somministrato ai topi cinque giorni dopo gli innesti, i tumori che si sono sviluppate in quei primi giorni regrediti. Di giorno 14, i tumori erano spariti.

Un'altra serie di esperimenti impiegato un virus mutante precedentemente sviluppato da Thorne come terapia del cancro. I ricercatori hanno inserito il gene per una forma bioingegneria degrado inclini di una proteina cellulare uccisione nel virus specializzata. Hanno poi somministrato per via endovenosa di vivere, i topi di tumore. Quando è stata fornita alcuna Shield-1, la crescita del tumore è stata solo leggermente diminuita. Ma se Shield-1 è stato fornito tre giorni dopo l'infezione, quando il virus aveva stabilito un solido appiglio nei tumori ma stato eliminato da cellule normali, tumori sono stati completamente eliminati entro il 90 per cento dei topi. Nel frattempo, le cellule normali sono stati risparmiati gli effetti letali della sostanza.

Contag e Wandless, che ha guidato la collaborazione, sono inclusi come autori sull'articolo oltre a Thorne, Sellmyer e Banaszynski (ora un ricercatore post-dottorato presso Rockefeller University). Lo studio è stato finanziato da sovvenzioni dal National Institutes of Health e il John e Cynthia Fry Gunn Fund Research.

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