Nuovo percorso per la scoperta di farmaci cancro al colon

Giugno 15, 2016 Admin Salute 0 2
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I risultati, riportati da ricercatori Vanderbilt University Medical Center, nel numero di novembre di Nature Chemical Biology, suggeriscono un nuovo approccio per lo sviluppo di terapie che hanno come target il percorso.

Più del 90 per cento delle sporadiche (non ereditata) tumori del colon - il tipo secondo più mortale di cancro nel mondo sviluppato - sono causate da mutazioni che provocano l'attivazione inadeguato del Wnt ("wint" pronunciato) via di segnalazione. Il blocco di questo percorso è stato un obiettivo terapeutico desiderabile, ma la sua complessità ha reso difficile determinare quali partecipanti molecolare per inibire.




"Non c'è alcun obiettivo evidente nel percorso in cui si potrebbe dire, 'OK, se si inibiscono l'attività di questa proteina, che inibisce la segnalazione Wnt,'", ha detto Ethan Lee, MD, Ph.D., professore associato di Cell e Developmental Biologia, Vanderbilt-Ingram Cancer Center ricercatore, e ricercatore senior dello studio.

Lee ei suoi colleghi erano interessati a capire i dettagli della via di Wnt, che svolge anche un ruolo importante nello sviluppo iniziale. In rane, la perdita dei primi risultati di segnalazione Wnt di embrioni senza testa; troppo presto segnalazione Wnt causa due teste per formare.

"Per me, questo è davvero notevole e dice questo percorso è biologicamente importante", ha detto Lee.

Per esplorare la segnalazione Wnt a livello biochimico, Lee e il suo team hanno sviluppato estratti rana embrioni e ha dimostrato che questo sistema cell-free conservato molti eventi della via di segnalazione Wnt. Utilizzando questo sistema, hanno stabilito una strategia di screening per la ricerca di sostanze chimiche che modificano segnalazione Wnt - con l'obiettivo di approfondire la conoscenza della biologia del percorso.

I ricercatori hanno proiettato alcune migliaia di composti chimici, da una "libreria" di farmaci approvati dalla FDA e di altri composti bioattivi. Essi hanno scoperto che Pirvinio pamoato, un farmaco antiparassitario approvato dalla FDA, bloccato segnalazione Wnt negli estratti rana.

Hanno testato Pirvinio pamoato in cellule in coltura e in diversi modelli animali di sviluppo iniziale (rane, vermi nematodi, moscerini della frutta) e hanno dimostrato che in ogni caso, Pirvinio pamoato bloccato segnalazione Wnt. Hanno anche scoperto che nelle cellule tumorali del colon coltivate, Pirvinio pamoato inibito sia Wnt segnalazione e di proliferazione cellulare.

Per identificare il target di Pirvinio pamoato, Lee ei suoi colleghi combinati quattro proteine ​​isolate, tutte con i ruoli noti in via di Wnt. Essi hanno scoperto che Pirvinio pamoato aumentato l'attività di una delle proteine, un enzima chiamato caseina chinasi 1alfa (CK1alpha).

L'attivazione di una chinasi - come un modo per inibire la via di segnalazione Wnt - è stato inaspettato, ha detto Lee.

"Le terapie antitumorali mirate che vengono intensamente studiate in questo momento sono per lo più inibitori delle chinasi," ha detto. "E 'interessante pensare che forse ci sono alcune chinasi - come CK1alpha -. Che possiamo attivare come bersagli per il trattamento del cancro"

Pirvinio pamoato rimane nel tratto gastrointestinale (per il trattamento di ossiuri), in modo da Lee sta lavorando con i collaboratori presso l'Istituto di Biologia chimica Vanderbilt per sviluppare nuovi inibitori CK1alpha. Egli è anche la collaborazione con Pampee Young, MD, Ph.D., professore associato di Patologia e Medicina, a studiare il ruolo del pathway Wnt - ed effetti di Pirvinio pamoato - sulla riparazione cardiaca dopo infarto miocardico.

"Il nostro obiettivo originale nello sviluppo della strategia di screening era di trovare composti che ci raccontano qualcosa sulla biologia del pathway Wnt,", ha detto Lee. "E 'un ulteriore bonus che questi composti potrebbero essere agenti terapeutici utili per malattie cardiache o cancro."

L'estratto rana embrione e strategia di screening possono essere applicate anche a identificare i composti che modificano altri evolutivamente importanti vie di segnalazione, Lee ha aggiunto.

Curtis Thorne, Ph.D., è il primo autore della carta Nature Chemical Biology. Il Programma gastrointestinale specialistica di ricerca di eccellenza (GI SPORE) a Vanderbilt-Ingram, l'American Cancer Society, e il National Institutes of Health ha sostenuto la ricerca.

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