Nuovo ruolo Scoperto per Molecola importante nello sviluppo del pancreas

Maggio 16, 2015 Admin Salute 0 16
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Definendo con attenzione le fasi di sviluppo e circuiti genetici che portano a maturare cellule beta, i ricercatori potrebbero essere in grado un giorno di imitare questi processi di sviluppo, facilitando in tal modo la crescita delle cellule beta in laboratorio, ed eventualmente, nuove terapie. I risultati appaiono nel numero di luglio 2009 del Journal of Clinical Investigation.

"La proteina, Pdx1, è una molecola cruciale nella regolazione dello sviluppo delle cellule beta e speriamo che questo tipo di informazioni potrebbe contribuire agli sforzi per generare sostituzioni beta-cellule per il trattamento del diabete", dice l'autore senior Doris Stoffers, MD, PhD, Professore Associato di Medicina presso l'Università della Pennsylvania School of Medicine. Stoffers è anche un membro dell'Istituto per il diabete, l'obesità, e Metabolismo presso Penn.




Pdx1 è un regolatore chiave di sviluppo del pancreas e della funzione delle cellule beta adulta. Ad esempio, la perdita di una singola copia di Pdx1 nei topi porta al diabete; perdita di due copie porta ad un completo fallimento del pancreas per formare. Questa nuova ricerca amplia il ruolo di Pdx1 in biologia delle cellule beta negli embrioni.

In ultima analisi, Stoffers dice, queste scoperte potrebbero aiutare i ricercatori intenti a sviluppare approcci terapeutici basati su celle a diabete - se tali progressi sono molto lontani. Sia il diabete di tipo 1 e di tipo 2 è causato da una perdita di cellule beta produttrici di insulina. In teoria, il trapianto di cellule beta freschi dovrebbe fermare la malattia, ma i ricercatori non sono ancora stati in grado di generare queste cellule in laboratorio ad alta efficienza, sia da cellule staminali embrionali o riprogrammando altri tipi di cellule mature.

"L'opinione prevalente è che se abbiamo capito come si verifica il processo di solito, potremmo essere in grado di applicare le informazioni per fedelmente e in modo efficiente spingere le cellule lungo il percorso per generare definitiva cellule beta che possono essere utilizzati clinico", dice.

I nuovi risultati rappresentano un ruolo precedentemente sconosciuto per Pdx1. Endocrine sviluppo cellula precursore è controllato da un fattore di trascrizione-DNA binding chiamato neurogenina-3 (Ngn3). Ngn3, a sua volta, è regolato da quattro proteine ​​addizionali: Sox9, Foxa2, HNF6, e HNF1B era. In breve, questo studio è emerso che Pdx1 si lega direttamente al gene Ngn3 di orchestrare l'espressione genica con queste proteine.

Specificamente, Stoffers era curioso sulla funzione di un'estremità della proteina Pdx1 - terminale C - il cui ruolo nello sviluppo delle cellule beta non era noto - e tuttavia è mutato in alcune malattie. Il suo team, guidato da MD-PhD candidate Jennifer Oliver-Krasinski, sviluppato topi che mancava il terminale C, essenzialmente con una proteina Pdx1 accorciato.

Il team ha scoperto che, quando entrambe le copie del gene sono stati troncati Pdx1 al terminale C, il pancreas formano, ma i topi sviluppato rapidamente diabete. Quando hanno indagato perché, hanno scoperto che questi topi erano carenti in tutte le cellule endocrine, comprese le cellule beta.

"Questo ci ha portato a concludere il difetto era in una cella precoce, o precursori, palco" Stoffers dice - in particolare, nella formazione di Ngn3-esprimono cellule endocrine progenitrici.

Ulteriore caratterizzazione molecolare di questi mutanti topi ha condotto la squadra a concludere che Pdx1 è un regolatore principale dello sviluppo di precursori delle cellule endocrine. Pdx1 lega direttamente al gene Ngn3, controllando la sua espressione; lo fa formando un complesso molecolare con la proteina HNF6, che è mediata dal capolinea Pdx1 C. Pdx1 lega anche direttamente e controlla l'espressione dei due geni delle cellule endocrine supplementari, HNF1B era e Foxa2.

"Pdx1 regola non solo direttamente Ngn3, ma anche regola indirettamente controllando la rete di regolamentazione di Sox9, Foxa2, HNF6, e HNF1B era", spiega.

Le implicazioni più immediate dei risultati suggeriscono anche un meccanismo molecolare per cui quegli individui che ospitano mutazioni Pdx1 ottenere il diabete. Se Pdx1 controlla Ngn3, e Ngn3 governa la formazione delle cellule progenitrici endocrine, quindi la perdita di Pdx1 dovrebbe tradursi in una perdita di lignaggi endocrini, comprese le cellule beta.

Questo sembra essere il caso in topi. Ora, dice Stoffers, la domanda è: Questo percorso normativo apparire e agire lo stesso negli esseri umani, come nei topi? "E 'probabile che i meccanismi sono gli stessi, ma vorremmo provare direttamente che", conclude Stoffers.

Co-autori, oltre a Stoffers e Oliver-Krasinski sono Margaret Kasner, Juxiang Yang, Michael F. Crutchlow, Anil Rustgi, e Klaus Kaestner, il tutto da Penn.

Lo studio è stato sostenuto dal National Institute of Diabetes e Digestiva e Malattie renali.

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