Nuovo sotto il sole: le mutazioni genetiche ricorrenti nel melanoma

Aprile 25, 2016 Admin Salute 0 8
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In un articolo pubblicato online il 9 maggio a Nature, gli autori forniscono la prima vista ad alta risoluzione del paesaggio genomica dei tumori melanoma umano. Analisi genetiche precedenti si sono concentrati sulle exomes di molti tipi di tumori, concentrandosi sulla piccola frazione del genoma che fornisce il codice genetico per la produzione di proteine. Genomi integrali contengono una ricchezza di informazioni genetiche, e attraverso il sequenziamento e l'analisi di 25 tumori melanoma metastatico - una notevole prodezza tecnica e computazionale - gli scienziati possono imparare molto più sulla varietà di alterazioni genetiche che contano nel melanoma.

"Il sequenziamento del genoma certamente aggiunge una ricchezza di scoperta che non può essere completamente catturato con un intero exome", ha detto Levi A. Garraway, un membro anziano associato del Broad Institute, professore associato presso Dana-Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, e co-autore senior della carta.




"Guardando attraverso l'intero genoma è possibile determinare con maggiore precisione il tasso di mutazione di fondo e le diverse classi di mutazioni, e più fiducia descrivere il modello di mutagenesi-ultravioletta indotta nel melanoma," ha dichiarato Michael F. Berger, co-primo autore del carta. Ha lavorato in genoma del cancro gruppo di analisi del Broad e Garraway come ricercatore e biologo computazionale prima di trasferirsi a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Quando gli scienziati hanno esplorato i dati del genoma intero generati e analizzati presso il Broad, hanno trovato che i tassi di mutazioni genetiche sono aumentate con l'esposizione al sole cronica nei pazienti, confermando il ruolo di danni del sole nello sviluppo della malattia.

"Analisi Whole-genoma dei tumori melanoma umano mostra per la prima volta l'esistenza di molti riarrangiamenti strutturali in questo tipo di tumore", ha detto Lynda Chin, un membro senior associate della Broad e co-autore senior della carta. Precedentemente al Dana-Farber e della Harvard Medical School, è ora presidente del Dipartimento di Medicina Genomica presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center.

Come previsto, gli scienziati hanno rilevato conosciuti mutazioni di BRAF e ANR in 24 dei 25 tumori. Entrambi i geni sono coinvolti nella inviando segnali importanti nella crescita cellulare.

Un altro gene balzò fuori: PREX2, precedentemente implicato nel cancro al seno per bloccare un percorso tumore-soppressore, è stato modificato in 44 per cento dei pazienti. In una coorte di validazione maggiore di 107 tumori, la frequenza della mutazione era 14 percento.

PREX2 è mutato in una convergenza di interruzione genetica che sembra accelerare lo sviluppo del tumore. Le mutazioni non si sono verificati solo in punti caldi che in genere si accendono un oncogene, un tipo di gene che causa il cancro, e guidano il cancro in avanti. Le alterazioni sono stati dispersi per tutta la lunghezza del gene in un modello tipicamente osservati quando un altro tipo di gene cancerogene, noto come soppressori tumorali, sono disattivati.

"Il modello di mutazioni qui sembra molto più simile a un gene soppressore del tumore, ma dagli esperimenti funzionali, si comportava più come un oncogene,", ha detto Berger.

Quando le funzioni PREX2 normalmente, si interagisce con la proteina PTEN. PTEN è ben noto come un soppressore del tumore, il controllo della crescita di cellule normali. Esperimenti mouse del laboratorio di Chin del Dana-Farber hanno dimostrato che le mutazioni PREX2 stimolato la crescita del tumore in modi che non sono pienamente comprese.

"Non possiamo ancora dire che sappiamo esattamente come funziona", ha detto Garraway. "PREX2 può essere in una molto interessante nuova categoria di geni del cancro mutati che ci puntano ad almeno uno e forse più percorsi che varrebbe la pena di targeting terapeutico nel melanoma."

L'identificazione di PREX2 può essere la punta di un iceberg.

"I nuovi geni melanoma ancora essere scoperto da questo approccio imparziale, come dimostra la scoperta del PREX2 e la dimostrazione della sua oncogenicità in vivo", ha detto Chin.

Altri ricercatori Broad, Dana-Farber, e di Harvard che hanno contribuito a questo lavoro sono Eran Hodis, Timothy P. Heffernan, Yonathan Lissanu Deribe, Michael S. Lorenzo, Alexei Protopopov, Elena Ivanova, Ian R. Watson, Elizabeth Nickerson, Papia Ghosh, Hailei Zhang, Rhamy Zeid, Xiaojia Ren, Kristian Cibulskis, Andrey Y. Sivachenko, Nikhil Wagle, Carrie Sougnez, Robert Onofrio, Lauren Ambrogio, Daniel Auclair, Timothy Fennell, Scott L. Carter, Yotam Drier, Petar Stojanov, Meredith A. Singer , Douglas Voet, Rui Jing, Gordon Saksena, Jordi Barretina, Alex H. Ramos, Trevor J. Pugh, Nicolas Stransky, Melissa Parkin, Wendy Winckler, Scott Mahan, Kristin Ardlie, Jennifer Baldwin, Jennifer Wargo, Matthew Meyerson, Stacey B. Gabriele, Todd R. Golub, Eric S. Lander, e Gad Getz. I ricercatori della University Hospital Essen, Weizmann Institute of Science, e l'Università di Medicina di Vienna hanno contribuito al lavoro.

Il lavoro è stato supportato dal Human Genome Research Institute Nazionale, National Cancer Institute, FWF-austriaco Science Fund, New Innovator Award NIH direttore, e il Fondo di Burroughs Wellcome-.

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