Nuovo target terapeutico identificato per la SLA

Aprile 5, 2016 Admin Salute 0 1
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Un team di scienziati guidato da ricercatori della University of California, San Diego School of Medicine e Ludwig Institute for Cancer Research hanno identificato un nuovo approccio terapeutico per la causa genetica più frequente di SLA, una malattia delle regioni del cervello e del midollo spinale che il controllo movimento volontario dei muscoli, e la degenerazione temporali frontali, la seconda di demenza più frequente.

Pubblicato prima della stampa nell'edizione online della rivista PNAS, lo studio definisce utilizzando segmenti di materiale chiamato oligonucleotidi antisenso genetiche - ASO - per bloccare l'accumulo e selettivamente degradare l'RNA tossico che contribuisce alla forma più comune di SLA, senza colpisce l'RNA normale prodotta dalla stessa gene.

Il nuovo approccio potrebbe anche avere il potenziale per trattare la degenerazione frontotemporale o demenza frontotemporale (FTD), un disturbo cerebrale caratterizzato da cambiamenti nel comportamento e della personalità, il linguaggio e le capacità motorie che provoca anche degenerazione delle regioni del cervello.




Nel 2011, gli scienziati hanno scoperto che un gene specifico conosciuto come C9orf72 è la più comune causa genetica di SLA. Si tratta di un tipo molto specifico di mutazione che, invece di cambiare la proteina, comporta una notevole espansione, o sequenza ripetuta di un insieme di nucleotidi - componente base di RNA.

Un normale gene C9orf72 contiene meno di 30 unità nucleotide ripetizione, GGGGCC. Il gene mutante può contenere centinaia di ripetizioni di questa unità, che generano una ripetizione contenente RNA che i ricercatori mostrano aggregato in focolai.

"Sorprendentemente, abbiamo trovato due gruppi distinti di RNA foci, uno contenente RNA trascritto in direzione senso e gli altri contengono RNA anti-senso", ha detto il primo autore Clotilde Lagier-Tourenne, MD, PhD, Dipartimento UC San Diego di Neuroscienze e di Ludwig Istituto per la Ricerca sul Cancro.

I ricercatori hanno anche scoperto una firma di cambiamenti in espressione di altri geni che accompagna espressione degli RNA-ripetizione contenenti. Poiché hanno trovato che la riduzione del livello di espressione del gene C9orf72 in un normale sistema nervoso adulto non produceva questa firma di cambiamenti, prove dimostrato una tossicità delle RNA-repeat contenente che potrebbe essere alleviato riducendo i livelli di tali RNA tossici .

"Questo ha portato al nostro uso della ASO di indirizzare il filamento senso. Abbiamo ridotto l'accumulo di espanso foci RNA e corretto il filamento senso del gene. Soprattutto, abbiamo dimostrato che abbiamo potuto rimuovere l'RNA tossico senza influire sul normale RNA che codifica la proteina C9orf72. Questo silenziamento selettivo di un RNA tossico è il Santo Graal di approcci silenziamento genico, e abbiamo dimostrato che avevamo compiuto ", ha Lagier-Tourenne aggiunto.

Targeting RNA senso filo con specifico ASO non ha, tuttavia, influenzare la fuochi antisense strand né ha correggere la firma di cambiamenti di espressione genica. "Fare questo richiederà separata mirati gli filamento antisenso - o entrambi - e ora è diventato una questione critica," Lagier-Tourenne detto.

"Questo approccio è interessante in quanto collega due malattie neurodegenerative, SLA e FTD, al campo di espansione, che ha guadagnato interesse allargato da ricercatori", ha detto co-investigatore principale John Ravits, MD, UC San Diego Dipartimento di Neuroscienze. "Allo stesso tempo, il nostro studio dimostra anche la - finora - ruolo riconosciuto di RNA anti-senso e il suo potenziale come bersaglio terapeutico."

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