Nuovo tipo di modifica proteina può avere un ruolo nel cancro e diabete

Giugno 14, 2016 Admin Salute 0 0
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Gli scienziati dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno scoperto un nuovo tipo di modificazioni chimiche che colpisce numerose proteine ​​all'interno delle cellule di mammifero. La modifica sembra funzionare come regolatore di importanti processi cellulari tra cui il metabolismo del glucosio. Ulteriori studi di questa modifica potrebbe fornire intuizioni sulle cause del diabete, il cancro e altri disturbi.

"Sembra essere un meccanismo di feedback intrinseco nel metabolismo del glucosio, ma ho il sospetto che le sue altre funzioni per tutta la cella si rivelerà altrettanto interessanti quando sono più pienamente chiariti", ha detto Benjamin F. Cravatt, presidente del Dipartimento di Chimica Fisiologia e membro dell'Istituto per Skaggs Chemical Fisiologia TSRI.

Cravatt e il suo collega postdottorato Raymond E. Moellering riferito il ritrovamento del 2 agosto 2013 della rivista Science.




Alla ricerca di nuovi modificatori proteine

Il laboratorio Cravatt ha studiato a lungo le modificazioni chimiche naturali che possono cambiare le funzioni delle proteine ​​"al volo", passando le loro attività biologiche o disattivare o altrimenti modificare. Il più noto di queste modifiche comprendono fosforilazione, l'aggiunta di una piccola molecola nota come un gruppo fosfato, e acetilazione, l'aggiunta di un gruppo acetile.

Alla ricerca di nuovi modificatori proteine, Cravatt e Moellering, la cui borsa di studio post-dottorato è sponsorizzato in parte dalla Howard Hughes Medical Institute e della Fondazione Damon Runyon Cancer Research, ha deciso di indagare su una piccola molecola nota come 1,3-bisphosphoglycerate (1,3- BPG). Composizione chimica della molecola ha suggerito che potrebbe facilmente reagire con alcune proteine ​​per formare modifiche semipermanente, funzione che alterano. 1,3-BPG è uno dei principali molecole "intermedi" prodotti durante glicolisi, che è una via metabolica nucleo che converte il glucosio al carburante cellulare.

"Reattività intrinseca di 1,3-BPG sembrava strano per noi, visto che si tratta di un metabolita centrale," ricordò Moellering.

Esperimenti provetta iniziali Moellering mostrato che 1,3-BPG effettivamente reagisce con certi acidi lisina amminoacidi modificare GAPDH, l'enzima che media la produzione di 1,3-BPG. "Questo ci ha dato la prima indicazione che questa reazione accade, e che quindi dovremmo iniziare a cercare in cellule", ha detto.

Un ruolo nel metabolismo del glucosio

Dopo definire nuovi metodi per rilevare questa modifica lisina unico in colture di cellule umane, Moellering presto giudicata - su altri enzimi che metabolizzano glucosio, nonché sulle proteine ​​apparentemente non correlati al metabolismo del glucosio.

"Ad ogni passo che abbiamo preso, il progetto è diventato più interessante, perché stavamo trovando segni che questa reazione si verifica di frequente nelle cellule e nei tessuti animali, e in luoghi inaspettati cellulari, anche," ha detto Moellering.

Si rileva la firma del nuovo modifica lisina non solo sulle proteine ​​del volume principale della cella (citosol), ma anche nel nucleo cellulare-DNA contenente e anche sul compartimenti di membrana della cellula.

"Sembra che ovunque GAPDH va all'interno delle cellule, è in grado di catalizzare la produzione localizzata di 1,3-BPG, che a sua volta reagisce con proteine ​​vicine per modificare la loro struttura e funzione," detto Cravatt.

Moellering trovato che quando si verifica la modifica di lisina 1,3-BPG sugli enzimi-glucosio metabolizzare, tende ad inibire la loro attività, provocando un rallentamento del trattamento glucosio centrale e conseguente accumulo di alcuni metaboliti glucosio nel percorso di elaborazione. Moellering e Cravatt sospettano che questi metaboliti sovrabbondanti possono finire per essere smistato in altri processi cellulari oltre a fuel-making di base - i processi che contribuiscono alla sintesi di nuove molecole e anche la proliferazione cellulare.

Moellering inoltre scoperto che 1,3-BPG e la modifica rende proteine ​​diventano più diffusi, come i livelli di glucosio aumentano. Nel contesto del metabolismo del glucosio, la modifica di 1,3-BPG sembra quindi agire come un "molto vecchio, forse antico meccanismo di feedback per la regolazione che metabolica centrale via", ha detto Moellering.

Uno sguardo al futuro

Il trattamento anomalo del glucosio all'interno delle cellule dispone in un certo numero di importanti malattie, compreso il cancro e il diabete. "Le cellule tumorali, per esempio, portare in quanto 20 volte più glucosio rispetto alle cellule non cancerose dello stesso tipo," Moellering osservato. Lui ora vuole scoprire se 1,3-BPG è parte del problema in tali cellule. A livelli anormalmente elevati, che in teoria potrebbe contribuire a forzare il metabolismo del glucosio verso la proliferazione cellulare in fuga che è una caratteristica di cancro.

Cravatt e Moellering vogliono anche saperne di più su quello che la modifica di lisina 1,3-BPG fa nei nuclei e compartimenti di membrana delle cellule, in cui hanno trovato la prova di esso. "Abbiamo il sospetto che funziona per collegare il metabolismo del glucosio ad altri percorsi, forse come una sorta di meccanismo di segnalazione", ha detto Moellering.

Già Moellering ha la prova scoperto che ci sono gli enzimi che lavorano per invertire la modifica di 1,3-BPG di lisine - che sottolinea la probabilità che questa modifica rappresenta un fondamentale meccanismo dinamico nelle cellule. "Ci piacerebbe scoprire quali enzimi catalizzano la rimozione della modifica," ha detto Cravatt, "perché poi, in linea di principio, potremmo usare gli inibitori di questi enzimi per controllare i livelli di modifica e di ottenere una migliore comprensione delle sue funzioni biologiche come pure le condizioni in cui si verifica. "

Finanziamento per lo studio, "Functional lisina Modifica da una intrinseca reagente primaria Glicolitici Metabolita," è stato fornito dal National Institutes of Health (CA087660), l'Istituto Skaggs per biologia chimica alla TSRI e Damon Runyon Cancer Research Foundation.

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