Obiettivi batterio-causano il cancro della proteina tumore-soppressore

Maggio 1, 2016 Admin Salute 0 8
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Il nuovo studio, sulla rivista Oncogene, riporta la scoperta di un meccanismo finora sconosciuto che collega l'infezione da H. pylori e il cancro allo stomaco, la seconda causa di decessi per cancro in tutto il mondo.

Circa due terzi della popolazione mondiale è infettato da H. pylori, un batterio che può sopravvivere nel duro ambiente dello stomaco. Maggior parte delle persone infette non sviluppano mai la malattia. Per una minoranza significativa, tuttavia, l'infezione da H. pylori conduce a infiammazione, ulcere e in alcuni casi, lo stomaco (gastrica), il cancro.




Capacità di H. pylori di causare malattia è strettamente associata con una proteina chiamata CagA virulenza. Precedenti studi hanno trovato che i ceppi CagA-positivi sono molto più propensi a causare infiammazione e stimolare la divisione cellulare anormale e la crescita delle cellule che portano al cancro.

H. pylori inietta CagA nelle cellule epiteliali che rivestono lo stomaco. All'interno delle cellule, CagA è in grado di dirottare diverse vie di segnalazione e alterare le funzioni cellulari adeguate.

Altri studi hanno identificato RUNX3 (pronunciato RUNKS-tre) come un importante soppressore del tumore gastrico cancro.

La perdita di espressione di RUNX3 è causalmente associato con lo sviluppo di cancro gastrico, ha detto University of Illinois di biochimica medica professor Lin-Feng Chen, che ha condotto lo studio. Guardie RUNX3 contro la formazione di tumori di stimolare la produzione di fattori che colpiscono le cellule non sane per la distruzione.

"Anche se prove emergenti suggeriscono che RUNX3 è un soppressore del tumore la cui inattivazione è coinvolta nell'insorgenza e nella progressione del cancro gastrico," scrivono gli autori, "il grilletto per l'inattivazione RUNX3 all'interno delle cellule gastriche è in gran parte sconosciuto."

"La proteina, RUNX3, è un fattore di trascrizione, così attiva differenti tipi di geni che controllano la crescita cellulare e la morte", ha detto Chen. "La prima cosa che volevamo vedere era se H. pylori non ha alcun effetto sull'attività di trascrizione di RUNX3."

Due studenti laureati nel laboratorio di Chen, Ying-Hung Nicole Tsang e Acacia Lamb, ha iniziato lo studio esaminando l'attività di trascrizione RUNX3 nelle cellule epiteliali gastriche H. pylori-infettate. Essi hanno scoperto che l'infezione con CagA-positivi H. pylori inibito l'attività di trascrizione di RUNX3 e livelli ridotti di proteina RUNX3 nelle cellule. CagA-negativi H. pylori non ha avuto effetto sui livelli di attività o RUNX3.

"Infatti, solo CagA è sufficiente a down-regolare l'attività di trascrizione RUNX3 e ridurre l'espressione di RUNX3, ulteriormente sostenere l'importanza di questa proteina batterica nella genesi della malattia gastrica," detto Chen.

Ulteriori test hanno rivelato che CagA e RUNX3 interagiscono fisicamente tra loro in cellule epiteliali umane. I ricercatori hanno scoperto che un dominio appena identificato all'interno CagA, il dominio WW, riconosce una sequenza della proteina RUNX3 noto come "motivo PY". Essi inoltre hanno dimostrato che questa interazione porta alla "marcatura" di RUNX3 degradazione tramite un processo chiamato ubiquitinazione.

Precedenti studi hanno scoperto che ci sono diverse sequenze uniche nella regione carbossi-terminale di CagA che sono vitali per la capacità della proteina di interagire con proteine ​​ospite e interrompere processi cellulari normali.

"Questa è la prima volta che qualcuno ha identificato un dominio unico all'interno della regione amino-terminale della proteina CagA, e ci aiuterà a capire meglio come funziona questo oncogeni funzioni di proteine", ha detto Chen. "Questo studio ha scoperto un nuovo passo nell'avvio di H. pylori indotta cancro gastrico."

L'accumulo di molti cambiamenti deleteri nelle cellule porta allo sviluppo del cancro. RUNX3 aiuta le cellule reagiscono quando processi cellulari vanno male, così il degrado di RUNX3 H. pylori-indotta "potrebbe produrre condizioni in cui i cambiamenti cellulari aberranti sono meno inibiti,", ha detto Chen.

Gruppo di Chen sta lavorando per identificare il meccanismo molecolare con cui CagA rivolge RUNX3 per la degradazione. Lui ei suoi colleghi sperano di progettare piccole molecole in grado di inibire specificamente l'interazione tra RUNX3 e CagA e bloccare la degradazione di RUNX3. Tali farmaci possono essere utilizzati per prevenire le malattie gastriche indotte da H. pylori.

I ricercatori della Scuola di Medicina Vanderbilt University; Nagasaki University, in Giappone; e l'Istituto di biologia molecolare e cellulare, a Singapore, ha contribuito alla ricerca.

Il finanziamento parziale di questo studio è stato fornito dal National Institute of Diabetes e Digestiva e Malattie renali presso il National Institutes of Health.

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