Oncosoppressori gene identificato; Risultati delezione nel cancro del fegato nei topi

Marzo 25, 2016 Admin Salute 0 2
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Gli scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) hanno preso la ricerca di geni che provocano il cancro un importante passo avanti. In un articolo di recente pubblicazione, confermano che un gene chiamato DLC1 è un soppressore del tumore. Essi hanno dimostrato nei topi che la sua cancellazione, inattivazione o la perdita precipita gli eventi che culminano in un tipo aggressivo di cancro al fegato strettamente correlata a tumori epiteliali umane comuni del fegato vivente (noto anche come carcinoma epatocellulare o HCC).

Il successo della squadra nel tracciare il percorso intricato con il quale le funzioni DLC1 in stati sani e patologici suggerisce altamente specifico nuovo bersaglio per futuri farmaci antitumorali.

Concentrandosi su un sospetto geni oncosoppressori oncosoppressori svolgono un ruolo fondamentale nelle reti di segnalazione intracellulare che proteggono contro la crescita incontrollata delle cellule e la proliferazione. Tali geni possono essere resi inattivi da una varietà di alterazioni del DNA, tra cui delezioni, mutazioni e cosiddetti cambiamenti epigenetici in configurazione chimica del DNA. DLC1 - un gene il cui acronimo riflette sospetti precedenti che è stato "eliminato in cancro al fegato" - era noto per essere collocata in una regione del cromosoma 8, che è stato osservato mancare in studi precedenti di cellule di cancro al fegato di mammifero.




"La regione in questione è un grande che può ospitare più di un soppressore del tumore", ha detto il dottor Scott W. Lowe. "Abbiamo deciso di individuare definitivamente DLC1 come un soppressore del tumore, che non era stato fatto prima, e per dimostrare a livello molecolare come l'assenza di questo gene produce patologia in cellule che possono portare al cancro del fegato. È interessante notare che, la perdita di DLC1 è osservato in una serie di tumori epiteliali, il che suggerisce che DLC1 può un ruolo comune gioco in molti tipi di cancro umano. "

Oltre al corrispondente autore Lowe, il team di ricerca comprendeva altri cinque capi di laboratorio presso CSHL: Prof. Linda van Aelst, Ph.D., e il Prof. Michael Wigler, Ph.D .; Assoc. Prof. Scott Powers, Ph.D .; e Asst. Prof. Robert Lucito, Ph.D., e

Asst. Prof. Raffaella Sordella, Ph.D .; così come Lars Zender, MD, professore presso l'Helmholtz Center, Germania. La loro carta di collaborazione, i cui autori sono piombo Wen Xue, Ph.D., del laboratorio Lowe, e Alexander Krasnitz, Ph.D., del laboratorio Wigler, appare nel 1 giugno questione di Genes & Development.

Collegamento del gene per i tumori del fegato

Per dimostrare che DLC1 stata causalmente coinvolto nei tumori specifici, il team geneticamente le cellule di fegato di topo in cui non è stato espresso il gene. RNA breve tornante (shRNAs) sono stati progettati per "abbattere" espressione DLC1 in vivo. Quando il DLC1 shRNAs sono introdotti nelle cellule di fegato di topo normali, la produzione di proteine ​​DLC1 è bloccata, o 'tacere.' I ricercatori hanno osservato che quasi tutti i topi cui fegato era stato trapiantato con cellule ingegnerizzate sviluppate cancro al fegato, e che reintroduzione del gene fermato il cancro. Tuttavia, questo era solo l'inizio della strada sperimentale, perché non è semplicemente l'assenza della proteina DLC1 che causa tumorigenesi. Infatti, anormalmente bassi livelli della proteina, o la sua assenza, induce una serie complessa di eventi correlati, come Dr. Lowe e colleghi hanno dimostrato. La proteina codificata dal gene DLC1 appartiene alle autorità di regolamentazione di una grande famiglia di enzimi chiamati piccole GTPasi Rho che fungono da interruttori molecolari.

Dopo il percorso di segnalazione Usando un meccanismo chiamato interferenza dell'RNA per controllare l'espressione di geni specifici, il team si è rivolto in modo efficace la "switch" DLC1 e spegnimento in cellule viventi topi, e così facendo è stato in grado di isolare un particolare intermediario segnalazione la cui presenza era necessaria e sufficiente per impostare la cella su un percorso di crescita incontrollata. Tale intermediario molecolare essenziale si chiama RhoA. Quando il gene DLC1 è assente in una cella, RhoA è attivata, rimuovendo in modo efficace un freno tumore iniziazione. Sia gli sperimentatori abbattuto il gene DLC1 o in esperimenti separati attivati ​​RhoA, il risultato è stato lo stesso: la promozione di cancro al fegato.

In particolare, il team ha dimostrato che RhoA è necessario per mantenere il processo tumorale formazione stimolata dalla delezione del gene DLC1.

"Questo suggerisce l'opportunità di terapie a bersaglio molecolare", ha detto il dottor Lowe. "Per una serie di ragioni, soppressori tumorali come DLC1 non sono suscettibili di dirigere il targeting terapeutico. Ma possono essere in grado di indirizzare prontamente molecole promotori del cancro come RhoA che sono 'a valle' nella cascata di segnalazione.

"I nostri dati mostrano che RhoA è necessario per il mantenimento di almeno alcuni tumori guidati da perdita DLC1, e anche che le cellule con disabili DLC1 sono particolarmente sensibili agli inibitori che colpiscono almeno uno dei" effettori "molecolari che presta RhoA attiva. Sappiamo che DLC1 è spesso persa nei tumori epiteliali umane. Questo suggerisce che l'intervento di droga nelle vie di segnalazione modulati da DLC1 può avere ampia utilità terapeutica. "

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