Pathway molecolare normale influenzato in scarsa prognosi leucemia infantile identificato

Maggio 18, 2016 Admin Salute 0 4
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Attraverso l'ingegneria genetica di modelli di laboratorio, i ricercatori del Dartmouth-Hitchcock Norris Cotton Cancer Center hanno scoperto una vulnerabilità nel modo in cui le cellule tumorali divergono dalle cellule rigeneranti normali che possono aiutare a curare i bambini affetti da leucemia, come riportato sulla rivista PNAS il 3 giugno 2013. Dartmouth i ricercatori stanno cercando di capire i percorsi principali che contraddistinguono il modo cresce una cellula del sangue normale e divide rispetto alla crescita alterata che si verifica in leucemia. Oltre al trattamento della leucemia, l'opera ha rilevanza per l'espansione sangue del cordone o midollo osseo cellule staminali ombelicali per il trapianto.

Leucemia si verifica spesso a causa di traslocazioni cromosomiche, che sono rotti cromosomi che causano le cellule del sangue a crescere in maniera incontrollata. Un gene che è coinvolto in traslocazioni cromosomiche trovati ad alta frequenza in leucemia infantile è il MLL1 (Lineage Leukemia misto 1) gene. Chemioterapia convenzionale è molto inefficace a curare pazienti con questa traslocazione, a differenza di altri tipi di leucemia infantile, che sono relativamente curabili.

Usando l'ingegneria genetica, i ricercatori hanno generato un modello di topo per scoprire i geni che sono regolati da MLL1 in cellule staminali ematopoietiche, le cellule che danno origine a tutti i tipi di globuli bianchi e rossi. Nel corso di questi studi, hanno identificato diverse proprietà uniche del normale percorso MLL1 in cellule staminali ematopoietiche che può essere sfruttato per curare meglio la leucemia ospitare traslocazioni MLL1.




"Abbiamo scoperto che molti geni che dipendono la normale proteina MLL1 sono coinvolti nel mantenimento delle cellule staminali ematopoietiche, quindi manipolare questo percorso potrebbe essere un modo per espandere le cellule dal midollo osseo normale o ombelicale donatori di sangue del cordone per migliorare il trapianto di questi tipi di cellule, che è una procedura utilizzata per il trattamento di alcuni tipi di cancro chemioterapia-resistenti ", ha detto Patricia Ernst, PhD, co-direttore del cancro Meccanismi, Dartmouth-Hitchcock Norris Cotton Cancer Center, professore associato di Genetica e Microbiologia e Immunologia presso la Facoltà di Medicina Geisel a Dartmouth , Hanover, NH.

Come principio investigatore, Ernst e il suo team hanno cercato di scoprire i percorsi genetici controllati dalla forma normale della proteina MLL1 e leucemogeni proteine ​​di fusione MLL1 specificamente in cellule staminali emopoietiche (CSE). Delimitazione di queste vie sarà facilitare la ricerca dal suo gruppo e altri volti a sviluppare strategie per uccidere le cellule leucemiche senza danneggiare cellule staminali emopoietiche, che sono spesso profondamente influenzati dalle attuali regimi chemioterapici. In esecuzione di questa ricerca, hanno anche scoperto un nuovo percorso molecolare che controlla normale biologia HSC.

"Dimostriamo in questo studio, che alcuni geni bersaglio diretti MLL1 in cellule staminali emopoietiche sono influenzati dalla perdita Menin (una proteina coinvolta nella malattia ereditaria, Multiple Endocrine Neoplasia), e alcuni non sono", ha detto Ernst. "Questa è un'osservazione fondamentale che dimostra questa categoria di modificatori della cromatina utilizza complessi proteici/diversi meccanismi per indirizzare diverse classi di geni in diversi tipi di cellule."

Ernst sottolinea che questo risultato altamente auspicabile che non sarebbe stato previsto per questa terapia mirata e può illustrare che i farmaci bloccando l'interazione di queste due proteine ​​(attualmente in fase di sviluppo da parte di altri gruppi) lasciare emopoiesi normale intatto. Lei sta lavorando su studi di follow-up di questa scoperta.

La ricerca finanziato dal NIH HL090036 e RR16437 nonché ulteriori sovvenzioni da American Cancer Society, Angel Foundation di Gabrielle per la Ricerca sul Cancro, Lady Tata Memorial Trust, e la leucemia Fondazione Lauri Strauss.

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