Perché l'emozione è andato: potenziale bersaglio per il trattamento principale sintomo di depressione

Marzo 29, 2016 Admin Salute 0 6
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Stanford University School of Medicine hanno scienziati messo a nudo un meccanismo molecolare responsabile della più importante sintomo di depressione maggiore: anedonia, la perdita della capacità di provare piacere. Mentre il loro studio è stato condotto sui topi, il circuito cerebrale coinvolto in questo percorso di recente chiarito è sostanzialmente identico tra roditori ed esseri umani, aumentando le probabilità che i risultati puntano verso nuove terapie per la depressione e altri disturbi.

Inoltre, opinion leader salutato metodologia creativa dello studio, dicendo che potrebbe offrire un approccio molto più solida per testare nuovi antidepressivi rispetto ai metodi ormai abitualmente utilizzati dagli sviluppatori di droga.

Mentre fino a uno su sei americani è probabilità di soffrire di depressione maggiore nel corso della loro vita, i farmaci attuali o sono inadeguati o eventualmente smettere di lavorare in ben il 50 per cento di coloro per i quali stanno prescritti.




"Questo può essere perché tutti i farmaci attuali per il lavoro la depressione attraverso gli stessi meccanismi", ha detto Robert Malenka, MD, PhD, il Nancy Amico Pritzker Professore di Psichiatria e Scienze Comportamentali. "Aumentano i livelli di uno o l'altro dei due piccole molecole che alcune cellule nervose del cervello uso per segnalare l'un l'altro. Per ottenere migliori trattamenti, c'è un grande bisogno di comprendere in modo più approfondito la biologia cervello che sta alla base dei sintomi di depressione." Primo autore dello studio è Byung Kook Lim, PhD, uno studioso postdottorato nel laboratorio di Malenka.

Malenka è senior autore del nuovo studio, pubblicato 12 luglio a Nature, che rivela un nuovo bersaglio della droga, mostrando come un ormone conosciuto per influenzare l'appetito si spegne la capacità del cervello di provare piacere quando un animale è stressato. Questo ormone, melanocortina, i segnali di un apparato antico e quasi universale in profondità nel cervello chiamato il circuito di ricompensa, che si è evoluto per guidare gli animali verso risorse, comportamenti e ambienti - come il cibo, il sesso e il calore - che migliorare le loro prospettive di sopravvivenza.

"Questo è il primo studio a suggerire che dovremmo guardare al ruolo della melanocortina in sindromi alla depressione", ha detto Eric Nestler, MD, PhD, professore e presidente della neuroscienza e direttore del Brain Institute Friedman alla Mount Sinai School of Medicine a New York. Nestler non è stato coinvolto nello studio, ma è familiare con il suo contenuto.

Le cause specifiche di depressione non sono ben compresi. Non esiste un test di laboratorio per la depressione - la diagnosi si basa principalmente su propri report di letargia, sconforto, disperazione e disturbi del sonno e l'appetito dei pazienti - ma un sintomo principale è anedonia, noto anche come il blues.

Nella loro ricerca di nuovi composti per combattere la depressione, le prove però, gli sviluppatori di farmaci tipicamente utilizzati sono di comportamenti del mouse che potrebbero non riflettere veramente questa caratteristica fondamentale di depressione - e possono anche limitare la ricerca di farmaci efficaci. "Non tutti i modelli animali sono uguali", ha detto Malenka.

In questo studio, Malenka ei suoi colleghi hanno invece testato la capacità di un mouse per provare piacere. In un'altra partenza da prassi più comune negli studi di depressione, gli scienziati hanno condotto le loro misure comportamentali dopo aver esposto i topi a stress cronico - il tipo che noi esseri umani sperimentano troppo spesso - piuttosto che semplicemente mettendo altrimenti felici, topi normali in una sola situazione stressante.

"La depressione nelle persone spesso comporta stress cronico", ha commentato Nestler. "Lanciare una persona in una piscina e dicendogli di nuotare non induce disperazione."

Eppure è proprio test di questo tipo che sono state utilizzate principalmente in caccia dell'industria farmaceutica per i nuovi antidepressivi. Saggi animali più comuni della depressione coinvolgono mettendo animali normali in condizioni di stress e quindi la misurazione dei risultati osservabili. Un esempio è il test "nuoto forzato": - ". Disperazione comportamentale" gettare un roditore in acqua e misurando il tempo necessario per l'animale a rinunciare cercando di nuotare un risultato assunto per indicare

Questa ipotesi è un diversivo perché imputa uno stato d'animo, la disperazione, a ratti e topi, che non solo non possono parlare dei loro sentimenti, ma che non può sperimentare nulla di lontanamente simile a quello che si intende con la parola disperazione, ha detto Steven Hyman, MD, direttore del Centro per la Stanley Psychiatric Research presso il Broad Institute del MIT e di Harvard e l'ex prevosto della Harvard University. "Chi ha intervistato il mouse? Forse si è fermato a nuotare per risparmiare energia."

Nel 2010, Hyman (che, come Nestler, ha visto lo studio di Malenka ma svolto alcun ruolo in esso) e Nestler co-autore di una revisione ampiamente riconosciuto in Nature Neuroscience criticare il modo in cui i saggi animali sono usati nello sviluppo di farmaci neuropsichiatrici. "test comportamentali Sfortunatamente, ampiamente utilizzati [come il test forzato-swim] non sono modelli di depressione a tutti. Invece, sono rapidi, test scatola nera sviluppati decenni fa a composti dello schermo per l'attività antidepressiva," ha scritto Nestler e Hyman in loro rivedere l'articolo.

Inoltre, Nestler e Hyman ha scritto, anche se una singola dose di molti antidepressivi attualmente usati può prolungare il periodo durante il quale un animale continua a lottare, singole dosi di questi farmaci non sono mai efficaci nelle persone. Per alleviare casi reali di depressione umana, devono essere somministrati per settimane o mesi.

Saggi come la prova forzata nuoto sono relativamente rapido ed economico. Ma, ha detto Hyman, che potrebbe essere inavvertitamente lo screening su composti che potrebbero essere efficaci nel ripristinare la capacità di una persona depressa di provare piacere, anche se non prolungare la lotta di un animale in risposta ad un inzuppando.

I test che misurano direttamente l'interesse di un animale da esperimento in ricerca del piacere sembrano riflettere più fedelmente il vero sintomo di depressione umana, Nestler e Hyman ha detto. Un esempio è il cosiddetto test saccarosio preferenza. Se si dà topi una scelta tra acqua e acqua contenente zucchero sciolto, di solito vanno per l'acqua zuccherata. Cronicamente sottolineato topi perdono che la preferenza, proprio come le persone che soffrono di depressione indotta da stress cronico della vita perdono la gioia del buon cibo, il sesso, il comfort fisico e simili.

La squadra di Malenka ha deciso di utilizzare i topi cronicamente stressati per esplorare l'attività di una molecola naturale, melanocortina.

"Alcuni studi sparsi avevano suggerito che lo stress cronico aumento dei livelli di melanocortina nel cervello", ha detto. "E si sapeva che hanno sottolineato gli animali hanno accresciuto il numero di recettori per melanocortina nel nucleo accumbens", una regione chiave del circuito di ricompensa. Se questo importantissimo circuito funziona correttamente, si distribuisce piacere quando un animale raggiunge un obiettivo desiderabile o esperienze stimoli gratificanti, come il cibo o il sesso. Se non funziona correttamente, anedonia è il risultato.

Ma non era ancora noto, Malenka continuato, se melanocortina realtà colpito il nucleo accumbens o come. "Volevamo sapere, perché noi chiedevamo se modulando l'attività di melanocortina con un farmaco si potrebbe alleviare o prevenire un grave sintomo di depressione."

La squadra di Malenka sottoposto i topi a stress cronico da loro confinamento, per tre o quattro ore al giorno, in piccole provette coniche con fori in loro per il flusso d'aria per un periodo di otto giorni. Questo confinamento stressante chiaramente ridotto preferenza dei topi per acqua e zucchero per l'acqua semplice. (Gli animali anche perso circa il 5-10 percento del loro peso corporeo, un sintomo di depressione frequente.)

Piuttosto che semplicemente osservando i comportamenti zucchero preferenze alterati nei topi stressati, i ricercatori hanno utilizzato elettrofisiologici, biochimico e-gene trasferimento tecniche per manipolare e, in ultima analisi, a delineare i circuiti cerebrali coinvolti nel preciso i cambiamenti comportamentali allo stress suscitato fino al livello molecolare.

Ad esempio, i ricercatori hanno esaminate le cellule nervose nel nucleo accumbens che contengono recettori per melanocortina. Queste cellule nervose ricevono segnali da un tratto nervoso melanocortina secernenti che incide su di essi. Gli scienziati hanno scoperto che sia lo stress cronico e l'amministrazione diretta della melanocortina diminuita la forza segnalazione di alcuni dei piccoli contatti elettrochimici, note come sinapsi, su una serie di cellule nervose nel nucleo accumbens che contengono recettori per melanocortina. Quando questi recettori sono stati rimossi con un sofisticato trucco di laboratorio, la stessa confinamento stressante non ha provocato cambiamenti nella sinapsi quelle cellule nervose. Allo stesso tempo, nonostante l'esperienza di una settimana stressante, preferenza zucchero dei topi è stato restituito alla normalità. Inoltre, gli animali hanno perso più peso.

Per verificare se la prevenzione di questi cambiamenti biochimici stress suscitato nel cervello ha inoltre ridotto gli effetti dello stress sulla risposta comportamentale dei topi di cose oltre cibo e acqua e zucchero, il team di ricerca sostituito la cocaina per lo zucchero. Hanno avuto la stessa costellazione dei risultati con la cocaina come avevano fatto nella loro precedente sperimentazione - un'ulteriore forte evidenza che i cambiamenti cronico-stress indotti nel cervello a causa di un'azione melanocortina provocano un animale a perdere la sua capacità di provare piacere.

È importante sottolineare che, Malenka ei suoi soci hanno anche dimostrato che il messaggio morose il circuito cerebrale di trasmissione della melanocortina al circuito di ricompensa funziona indipendentemente dal circuito responsabile di fare un mouse dare l'anima quando il gioco si fa troppo duro. Manipolare il percorso melanocortina-associati nel nucleo accumbens ha avuto alcun effetto sulle prestazioni dei topi nel test forzata nuoto. I topi stressati rinunciato altrettanto facilmente quando i recettori melanocortinici nel loro nucleo accumbens erano esauriti come quando non lo erano.

Osservando i circuiti ei meccanismi alla base anedonia, Malenka ed i suoi soci quindi evitato una trappola di ricerca sulle malattie mentali, ha detto Hyman. "Questo studio mostra come la ricerca su animali dovrebbe essere fatto", ha detto.

Il percorso melanocortina è già di interesse per le aziende farmaceutiche, Malenka ha detto, perché sembra essere coinvolto nei disturbi dell'appetito. Quindi, le aziende hanno già imita melanocortina e inibitori a loro disposizione che potrebbero essere utilizzati in test clinici per determinare se la gestione di segnalazione melanocortina dei pazienti allevia anedonia. Ciò potrebbe avere implicazioni al di là trattamenti per la depressione perché anedonia manifesta in altre sindromi neuropsichiatriche, come la schizofrenia, così come in malati terminali che hanno dato speranza.

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