Perché le persone con sindrome di Down hanno meno il cancro? Research In topi e le cellule staminali umane suggerisce Obiettivi New terapeutiche

Aprile 27, 2016 Admin Salute 0 3
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Il ricercatore sul cancro in ritardo Judah Folkman, MD, fondatore del programma di biologia vascolare all'ospedale dei bambini di Boston, ha diffuso l'idea che potrebbero essere beneficiando di un gene che blocca l'angiogenesi, lo sviluppo dei vasi essenziali per la crescita del cancro del sangue, dal momento che la loro incidenza di altri malattie angiogenesi legate, come la degenerazione maculare è anche più bassa.

Uno studio da bambini ora conferma questa idea nei topi e le cellule umane, e individua specifiche nuovi bersagli terapeutici per il trattamento del cancro.




Pubblicazione online il 20 maggio nella rivista Nature, ricercatore sul cancro Sandra Ryeom, PhD, e colleghi di Vascular Biology Program bambini dimostrano che una singola copia extra di DSCR1 (uno dei 231 geni sul cromosoma 21 affetti da trisomia, con tre copie anziché due ) è sufficiente a sopprimere significativamente angiogenesi e la crescita tumorale in topi, nonché angiogenesi in cellule umane. Il team ha anche trovato la sua proteina, DSCR1, ad essere elevata nei tessuti da persone con sindrome di Down e in un modello murino della malattia.

Ulteriore studio ha confermato che DSCR1 agisce sopprimendo segnalazione per il fattore di crescita endoteliale vascolare proteina-angiogenesi promozione (VEGF). In un modello murino di sindrome di Down, le cellule endoteliali (che costituiscono le pareti dei vasi sanguigni), ha mostrato una risposta di crescita è sceso a VEGF quando avevano una copia extra di DSCR1. Una copia extra di un altro cromosoma 21 gene, DYRK1A, apparso anche per limitare la risposta cellule di VEGF.

Infine, Ryeom e colleghi hanno dimostrato che questi geni aggiuntivi sopprimono segnalazione VEGF attraverso un percorso di segnalazione specifico all'interno delle cellule endoteliali - la via calcineurina. Fino ad ora, Ryeom dice, poco è stato conosciuto circa i percorsi interni VEGF attiva una volta che si lega ai recettori cellulari; la maggior parte dei farmaci anti-VEGF esistenti funzionano semplicemente legandosi a VEGF (come Avastin) o bloccando la sua capacità di legarsi ai suoi recettori cellulari.

"Stiamo muovendo più a valle andando all'interno della cellula", spiega Ryeom. "Quando abbiamo mirato calcineurina, abbiamo soppresso la capacità delle cellule endoteliali a crescere e vasi di forma. Anche se non è probabile che l'unico percorso che è coinvolto, se si tira fuori, VEGF è solo la metà efficace."

Ryeom e il suo gruppo successivo convalidati i risultati del mouse in cellule umane. In collaborazione con George Daley, MD, PhD, e colleghi del programma Stem Cell a bambini, ha lavorato con le cellule indotte pluripotenti staminali (cellule iPS) creati da cellule della pelle di un paziente con sindrome di Down - una delle 10 linee di malattie specifiche recentemente sviluppato nel laboratorio di Daley.

Sapendo che le cellule iPS tendono a provocare tumori noti come teratomi quando inserito in topi, Ryeom intuito che teratomi derivate da cellule iPS con un cromosoma 21 avrebbe molti meno i vasi sanguigni di teratomi di cellule iPS con il numero normale di cromosomi. Aveva ragione: i vasi sanguigni germogliato nei teratomi giù, ma mai completamente formati.

"Gli studi delle cellule iPS hanno aiutato convalidare e confermare che la soppressione dell'angiogenesi che abbiamo visto in modelli di topo vale anche negli esseri umani", dice Ryeom. "Si suggerisce che questi due geni potrebbe costituire una valida terapia del cancro."

Il gruppo di Ryeom ha identificato quale parte del DSCR1 blocchi proteina calcineurina e sta testando per vedere se quel frammento può essere consegnato specificamente alle cellule endoteliali, per evitare che la formazione di nuovi vasi sanguigni, senza influenzare le vie della calcineurina in altre cellule e causare effetti collaterali. "Farmaci immunosoppressori anche bersaglio calcineurina in cellule T", osserva Ryeom. "Pensiamo che blocca DSCR1 calcineurina specificamente in cellule endoteliali, senza intaccare le cellule T, ma dobbiamo verificare."

L'interesse di Folkman in cui i pazienti con sindrome di Down hanno un tale rischio ridotto di cancro incentrata sulla endostatina, un composto anti-angiogenico da parte del corpo. Scoperto in laboratorio Folkman, endostatina è un frammento di collagene 18 - il cui gene è anche sul cromosoma 21. Le persone con sindrome di Down come riferito hanno quasi raddoppiato i livelli di endostatin causa della copia extra del gene.

"Penso che ci possono essere quattro o cinque geni sul cromosoma 21 che sono necessarie per la soppressione angiogenesi", dice Ryeom. "In enormi database di pazienti affetti da tumore con tumori solidi, ci sono molto pochi con sindrome di Down. Questo suggerisce che la protezione da geni del cromosoma 21 è abbastanza completa."

Lo studio è stato finanziato dalla Howard Hughes Medical Institute, Harvard Stem Cell Institute e Pioneer Award del direttore NIH (sostegno George Daley, MD, PhD); così come la Smith Family Medical Foundation, il Garrett B. Smith Foundation e Fun Foundation di Annie (sostegno Sandra Ryeom, PhD). Kwan-Hyuck Baek, PhD, del programma di biologia vascolare per bambini è stato il primo autore della carta.

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