Perdita di cellulare di 'Antenna' legate allo sviluppo del cancro

Giugno 1, 2016 Admin Salute 0 3
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Rilevamento basato su Cilia ha ruoli importanti in vista, l'olfatto e il rilevamento del movimento e per aiutare a sviluppare un embrione in un bambino normale. Difetti di cilia in grado di produrre una serie di disturbi, tra cui le cisti renali, infertilità, problemi respiratori, l'inversione di organi (per esempio, il cuore a destra) e una predisposizione a obesità, diabete e pressione alta. In ogni caso, le cellule non riescono a rilevare i segnali opportunamente crescita controllare e sviluppare anomalo. Ora, i ricercatori stanno aggiungendo cancro a questa lista.

"Molti tumori derivano da difetti nei sistemi di segnalazione cellulare, e pensiamo che abbiamo appena individuato una connessione segnalazione davvero emozionante", biologo molecolare Fox Chase Cancer Center Erica A. Golemis, Ph.D., sottolinea. Nel nuovo studio, Golemis ei suoi colleghi Fox Chase scoperto che due proteine ​​con un ruolo importante nella progressione del cancro e metastasi, HEF1 e Aurora A, hanno un ruolo inaspettato nel controllo della temporanea scomparsa delle ciglia durante la divisione cellulare normale, attivando un terzo proteine, HDAC6. Questa azione fa sì che il "antenna" per essere smantellato in modo intempestivo.




Perché cilia vanno e sulle cellule normali non è del tutto compreso, ma gli scienziati sempre più sospettano che possa avere un ruolo in tempi il processo di divisione cellulare. Comunemente, le cellule tumorali hanno completamente perso la loro cilia, e questa assenza può aiutare a spiegare perché i tumori non rispondono correttamente agli stimoli ambientali che causano le cellule normali a smettere di crescere. Quindi, la scoperta che troppo HEF1 e Aurora Una causa cilia per smontare fornisce suggerimenti importanti in quello che potrebbe accadere nei tumori.

Difetti di cilia sono già stati identificati in una malattia che rappresenta un significativo onere di salute pubblica. Malattia del rene policistico, o PKD, nasce da mutazioni genetiche che causano la segnalazione ciliare rene a cellule viziata. PKD è la malattia ereditaria grave più comune, che colpisce più di 600.000 americani e 12,5 milioni di persone nel mondo.

In questa sindrome incurabile, i pazienti sviluppano numerose, le cisti piene di liquido sui reni. Per molti pazienti, il dolore cronico è un problema comune. PKD porta a insufficienza renale in circa la metà dei casi, che richiedono dialisi o un trapianto di rene.

Le proteine ​​coinvolte nello smantellamento ciglia non sono estranei a Golemis e il suo team. Golemis ha studiato HEF1 per oltre un decennio, da quando ha identificato il gene. In primo luogo ha scoperto che HEF1 ha un ruolo nel controllo dei movimenti delle cellule normali e l'invasione delle cellule tumorali. Laboratorio Golemis 'ha anche dimostrato che Aurora A e HEF1 interagiscono per avviare mitosi (separazione dei cromosomi) durante la divisione cellulare.

Suggestivamente, molti tumori producono troppo di Aurora A di proteine, tra cui tumori della mammella e del colon-retto e la leucemia. Nel 2006, la produzione eccessiva di HEF1 (noto anche come NEDD9) è stato trovato a guidare le metastasi in più di un terzo dei melanomi umani, mentre la segnalazione HEF1 contribuisce anche l'aggressività di alcuni tumori cerebrali (glioblastomi).

"Ora c'è una nuova attività per queste proteine ​​a cilia," ha detto il co-autore Elizabeth P. Henske, MD, un oncologo medico e ricercatore di genetica che studia le basi genetiche dei tumori renali. Questo HEF1 complesso e Aurora Una funzione può significare l'aumento dei livelli di queste proteine ​​nel cancro colpiscono risposta cellulare a più vie di segnalazione, un po 'come un incidente stradale reazione a catena.

Applicazione clinica

La ricerca ha implicazioni significative per la comprensione e il trattamento del cancro. Gli esperimenti che portano alla nuova carta hanno mostrato che "inibitori piccole molecole di Aurora A e HDAC6 selettivamente stabilizzare cilia", gli autori hanno concluso, "che suggerisce un nuovo meccanismo di azione di questi agenti clinici." Studi clinici di tali inibitori hanno già iniziato, in modo da imparare di più sui meccanismi della loro obiettivi è importante per capire come questi agenti lavorano e che potrebbero trarne beneficio.

"E 'anche allettante considerare che esistono collegamenti più stretti tra i disturbi displastiche portano a cisti e cancro che sono stati precedentemente apprezzata," scrivono gli autori. "Nel complesso, deregolamentato Aurora La segnalazione/HEF1/HDAC6 può avere vaste implicazioni per gli studi dello sviluppo umano e della malattia."

Gli autori stanno ora indagando i possibili ruoli per HEF1 e Aurora A in PKD. Sono incuriosito dal fatto che uno studio pubblicato l'anno scorso ha dimostrato che gene importante, PKHD1, comunemente mutato in PKD è stata trovata anche come bersaglio di mutazioni nel cancro del colon-retto.

Oltre a Golemis e Henske, co-autori sono Elena N. Pugacheva, Ph.D., Tiffiney Hartman, Ph.D., e Sandra A. Jablonski, Ph.D., tutti Fox Chase Cancer Center. Sovvenzioni dal National Institutes of Health, Dipartimento della Difesa, Pennsylvania Tabacco fondi di liquidazione e di Susan B. Komen Foundation sostenuto questa ricerca, insieme con la concessione supporto Cancer Center dal NIH e uno stanziamento dal Commonwealth of Pennsylvania a Fox Chase Cancer Center.

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