Perdita di regolatori epigenetici causa ritardo mentale

Marzo 21, 2016 Admin Salute 0 4
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Neuroni in via di sviluppo non hanno solo bisogno i geni giusti per guidarli man mano che crescono, hanno bisogno di accedere ai geni giusti al momento giusto. Il cattivo funzionamento di un complesso proteina specifica che sopprime normalmente attivazione del gene è responsabile di una sindrome con ritardo mentale, come nei topi, riporta un team di scienziati della Rockefeller University.

Nuove scoperte, pubblicate in questi ultimi problemi di Neuron e della Scienza, indicano che il malfunzionamento di questo complesso di proteine ​​provoca ritardo mentale nei topi e nell'uomo e può anche giocare un ruolo nella promozione della suscettibilità alla tossicodipendenza. La ricerca prevede anche il complesso come un regolatore chiave di identità neuronale trascrizionale.

"Questa ricerca è il risultato di una stretta collaborazione tra il nostro gruppo e quello di Alessandro Tarakhovsky, che si concentra sulla comprensione del ruolo dei meccanismi epigenetici in funzione del cervello, come l'apprendimento e la memoria", dice il coautore anziano Paul Greengard, Vincent Astor Professor e capo del Laboratorio di Neuroscienze Molecolare e Cellulare. Greengard ha vinto il premio 2000 Nobel per la Fisiologia e Medicina per la ricerca sul modo in cui i neuroni comunicano.




"I nostri risultati possono facilitare l'identificazione dei meccanismi responsabili per la conservazione a lungo termine delle informazioni ambientali in neuroni così come altri tipi di cellule", spiega coautore anziano Tarakhovsky, professore e direttore del Laboratorio di linfociti segnalazione. "Ora abbiamo un sistema animale che riproduce non solo la malattia umana, ma può anche permetterci di comprendere i meccanismi alla base."

Anche se i geni forniscono il modello fisso che indica come le nostre cellule a crescere, crescente evidenza suggerisce che l'attività del gene è governata da un gruppo di proteine ​​note come istoni. Gli istoni sono sottoposti a modificazioni chimiche che possono permettere o impedire geni di diventare attiva. Queste modifiche sono stabilite da enzimi specifici che aggiungono residui chimici ben definiti per gli aminoacidi localizzati all'interno delle code delle proteine ​​istoniche. Modificazioni degli istoni sono stati individuati nel 1960 dal Rockefeller scienziato Vincent Allfrey e dei suoi colleghi. Nel corso degli ultimi due decenni, la ricerca da parte della Rockefeller University C. David Allis suggerito che modifica istoni potrebbe generare un "codice" epigenetico unico che regola il reclutamento specifico di geni attivatori di espressione e repressori ai singoli geni.

Il programma di ricerca dei laboratori Greengard e Tarakhovsky concentra su GLP/G9a, una coppia enzima responsabile per indurre un marchio epigenetico ampiamente conosciuto per silenziare l'espressione genica nei mammiferi, compreso l'uomo. Collegando due gruppi chimici metile per un amminoacido specifico su un istone specifico, GLP/G9a sopprime l'attività dei geni. Tarakhovsky e dei suoi colleghi, che studiano GLP/G9a e il suo ruolo nella regolazione epigenetica delle risposte infiammatorie, hanno creato un ceppo di topi che permette la rimozione condizionale di questo complesso in vari tipi di cellule, tra cui i neuroni nel cervello adulto.

Primo autore Anne Schaefer, un socio di ricerca di alto livello nel laboratorio di Greengard, sottoposto questi topi a una batteria di test comportamentali e determinato che si comportano proprio come gli esseri umani con una sindrome ritardo mentale chiamato sindrome 9q34 cancellazione, in cui la regione del cromosoma 9 che i codici per i geni GLP è mancante. I topi privi GLP/G9a, a differenza dei loro omologhi normali, non avevano paura di spazi aperti, erano letargici (e, di conseguenza, obeso) e aveva problemi di apprendimento di adattarsi al loro ambiente.

I ricercatori hanno confrontato il cervello dei topi normali e dei fori condizionali e ha scoperto che non ci sono differenze strutturali tra di loro. In altre parole, i problemi comportamentali e di apprendimento connessi con i fori condizionali non erano dovuti a qualsiasi tipo di danni alla struttura del cervello o ai singoli neuroni.

"Questo marchio epigenetico soppressiva scompare completamente in questi topi, ma i neuroni stessi non morire e sembra normale", dice Schaefer. "I topi mantengono molte delle loro funzioni comportamentali basali, come mangiare e l'allevamento, ma essi mostrano comportamenti anomali in risposta a vari segnali ambientali."

Schaefer ei suoi colleghi hanno anche scoperto che la perdita di GLP/G9a portato ad un aumento dell'espressione dei geni di solito si trovano nei muscoli e cuore. Oltre alla loro analisi dei geni che cambiano nelle varie regioni del cervello, hanno usato una tecnica di analisi cellulare sviluppata nei laboratori guidati da Rockefeller scienziato

Nathaniel Heintz e Paul Greengard, denominata TRAP, che rivela i profili trascrizionali isolando i messaggi RNA da popolazioni di cellule individuali strutturalmente e funzionalmente definiti.

"Abbiamo scoperto che diversi geni nonneuronal, normalmente soppresse dal marchio epigenetico, divennero upregulated nel GLP/KO condizionali G9A", dice Schaefer.

Secondo Schaefer ei suoi colleghi, è anche possibile che i cambiamenti geneticamente predeterminate o provocati dall'ambiente dei regolatori epigenetici che controllano il segno sulla metilazione dell'istone H3 possono essere responsabili di differenze individuali nell'apprendimento e di adattamento sociale.

I laboratori Greengard e Tarakhovsky hanno preso questi risultati un ulteriore passo avanti in collaborazione con il laboratorio di Eric Nestler presso la Mount Sinai School of Medicine. In ricerca riportata nel numero della rivista Science il 8 gennaio hanno scoperto che la somministrazione di cocaina ripetute promuove cocaina preferenza nei topi, rivelando un ruolo chiave per G9a nella tossicodipendenza.

Regolatori epigenetici sono considerati il ​​"ultima frontiera" di aziende farmaceutiche, Tarakhovsky dice, a causa della loro posizione nella catena di eventi nella segnalazione cellulare. "Il maggiore emozione di questi risultati è che ci sono pochissime proteine ​​note per avere tali funzioni normative chiave e sono strutturalmente ben definiti. Questo significa che dovrebbe essere possibile progettare farmaci che specificamente interferiscono con la loro attività."

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