Potenziale trattamento per la leucemia infantile letale: inibizione di due enzimi correlati migliora in modo significativo la sopravvivenza in modello murino

Maggio 13, 2016 Admin Salute 0 1
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Appare Lo studio 16 aprile a edizione on line di Cancer Cell.

"Chiaramente, abbiamo un farmaco che è estremamente efficace contro questo tipo di cancro nei topi", ha detto il leader di studio Thomas Diacovo, MD, professore associato di pediatria e patologia e biologia cellulare presso CUMC. "Se questa strategia di trattamento può tranquillamente e selettivamente indirizzare l'attività di questi enzimi in T-tutti i tumori, potremmo essere in grado di ridurre la necessità di chemioterapie convenzionali che riguardano più in generale cellule proliferanti, comprese quelle nei tessuti sani. Questo sarebbe un grave avanzamento nel contribuire a ridurre la tossicità della droga nei giovani pazienti. "

Il doppio inibitore è stato sviluppato da Gilead Sciences.




T-ALL è un cancro che si pone durante lo sviluppo delle cellule T, un tipo di globuli bianchi. Le cellule anormali T moltiplicano rapidamente, invadendo e compromettendo la funzione degli organi fondamentali per sostenere la vita. T-ALL comincia tipicamente durante l'infanzia, ma può apparire anche più tardi nella vita. La malattia è causata da mutazioni nel DNA, che consentono la cellula tumorale di continuare a crescere e dividere, quando una cellula sana normalmente morire. Se non trattata, T-ALL è invariabilmente fatale. È altamente resistente alla chemioterapia, rispetto ad altre forme di leucemia. Il tasso di recidiva è di circa il 25 per cento dei bambini e il 50 per cento negli adulti.

Negli studi di malattie autoimmuni fatto alcuni anni fa, il dottor Diacovo e il suo team hanno scoperto che l'inibizione di entrambe gamma PI3K e delta non solo ridotto l'infiammazione, ma le cellule T in via di sviluppo anche causati a morire a un ritmo accelerato. "Questo ci ha portato a chiedere in quale malattia afferma che sarebbe vantaggioso per uccidere le cellule T aberranti", ha detto. "Una delle prime malattie che mi venivano in mente era T-ALL.

L'attuale studio è stato progettato per dare un'occhiata più da vicino il ruolo di questi enzimi in T-ALL e per vedere se un inibitore della PI3K sperimentale chiamato CAL-130 potrebbe influenzare la progressione della malattia.

Nella prima parte dello studio, utilizzando un modello murino della malattia, il dottor Diacovo e il suo team, guidato dal dottor Subramaniam, hanno confermato che sia di gamma e delta PI3K sono essenziali per lo sviluppo di T-ALL e la sopravvivenza di leucemica (anomali) cellule. I ricercatori hanno anche dimostrato che la somministrazione di CAL-130 ha abbassato in modo significativo il numero di cellule T leucemiche in circolazione generale degli animali. "Il livello di cellule leucemiche circolanti sceso molto rapidamente, da una media di 100 milioni per ml a meno di 1 milione per ml da 24 a 48 ore", ha detto il dottor Diacovo. "I conteggi sono rimasti bassi, dopo soli 7 giorni di terapia." Il tempo mediano di sopravvivenza per i topi trattati con CAL-130 era di 45 giorni, rispetto a 7,5 giorni per i controlli non trattati.

I ricercatori hanno inoltre valutato gli effetti di CAL-130 su campioni di sangue prelevati da pazienti con T-ALL. Il farmaco ha impedito la proliferazione delle cellule leucemiche e promosso un meccanismo di autodistruzione chiamato apoptosi.

"Abbiamo fatto grandi passi avanti nel trattamento di leucemie linfoblastiche acute infanzia negli anni, con un tasso di guarigione globale si avvicina al 90 per cento", ha detto il dottor Diacovo. "Purtroppo, il trattamento convenzionale - chemioterapia -. È abbastanza tossico Questo è un problema particolare per i bambini, che hanno una vita intera davanti a loro e che sono a rischio di sviluppare tumori secondari e altre complicazioni a causa del loro trattamento Quindi tutto ciò che abbiamo. può fare per ridurre le tossicità associate sarebbe un avanzamento benvenuto in campo. "

Stephen G. Emerson, MD, PhD, direttore del Herbert Irving Comprehensive Cancer Center a NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center, ha detto, "Anche in tumori in cui i tassi di guarigione sono alte - come questa forma di leucemia infantile - i nostri ricercatori sono continuamente alla ricerca di modi meno tossici per curare i nostri pazienti, in uno sforzo per migliorare la loro qualità della vita e per consentire loro di condurre una vita lunga e sana. Questo è uno degli approcci chiave per il futuro della cura del cancro. "

Gli studi clinici di un PI3K inibitore dual gamma/delta in pazienti con leucemia sono in fase di pianificazione, ha detto il dottor Diacovo.

Il documento è intitolato "Targeting oncogeni non classici per la terapia in T-ALL." Oltre al dottor Diacovo, gli autori dello studio sono Prem S. Subramaniam, PhD (CUMC); Dosh W. Whye, BSc (CUMC); Evgeni Efimenko, PhD (CUMC); Jianchung Chen, PhD (CUMC); Valeria Tosello, PhD (CUMC); Kim De Keersmaecker, PhD (CUMC); Adam Kashishian, BSc (Calistoga Pharmaceuticals e Gilead Sciences, Seattle, WA); Mary Ann Thompson, MD, PhD (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN); Mireia Castillo, PhD (Mount Sinai School of Medicine, New York); Carlos Cordon-Cardo, MD (Monte Sinai); Upal Davй, MD (Vanderbilt); Adolfo Ferrando, MD, PhD (CUMC); e Brian J. Lamnutti, PhD (Calistoga Pharmaceuticals e Gilead Sciences).

Brian Lannutti e Adam Kashishian sono dipendenti della società (Gilead Sciences) che ha prodotto CAL-130. Nessuno degli altri autori segnalare qualsiasi conflitto finanziario o altro di interesse.

Questa ricerca è stata sostenuta dal Dipartimento della Difesa (sovvenzione # PR093714), il programma di ricerca traslazionale Leukemia & Lymphoma Society, e Gilead Sciences.

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