Predittore molecolare del carcinoma della prostata metastatico trovati

Giugno 23, 2016 Admin Salute 0 4
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Tumori della prostata che portano una "firma" di quattro marcatori molecolari hanno il potenziale di diventare pericolosamente metastatico se non trattata in modo aggressivo, i ricercatori relazione Dana-Farber Cancer Institute in uno studio pubblicato online il 2 febbraio dalla rivista Nature. La scoperta pone le basi per il primo test gene-based per determinare se il cancro alla prostata di un uomo è destinato a rimanere in sospeso all'interno della ghiandola prostatica, o la diffusione letale ad altre parti del corpo.

Analizzando il tessuto del cancro della prostata da centinaia di uomini che partecipano a uno studio sanitario nazionale, decine dei quali sono morti di malattia, i ricercatori guidati da Ronald DePinho, MD, Lynda Chin, MD, e Zhihu Ding, PhD, del Dana-Farber, in collaborazione con Massimo Loda, MD, del Dana-Farber e Brigham and Women Hospital, e Lorelei Mucci, PhD, del Brigham and Women e di Harvard School of Public Health, ha scoperto che la firma/proteine ​​quattro gene più accuratamente predetto che i pazienti sarebbero morti da diffusione metastatica che ha fatto il metodo convenzionale. La misura standard di aggressività del cancro della prostata, noto come il punteggio Gleason (che si basa su cellule tumorali 'aspetto al microscopio), è preciso circa il 60 al 70 per cento del tempo in base all'abilità del patologo. Il metodo firma quattro gene sola era accurata 83 per cento del tempo. Combinando i marcatori e metodi Gleason prodotta una precisione di circa il 90 percento.

"E 'ampiamente riconosciuto che molti pazienti affetti da cancro alla prostata sono trattati inutilmente", dice DePinho, che è il direttore di Belfer Institute di Dana-Farber Cancer for Applied Science. "La stragrande maggioranza dei tumori della prostata non diventerebbe pericolosa per la vita, anche se non trattata. Ma poiché non siamo in grado di prevedere con precisione quali sono suscettibili di diffondere e quali no, c'è una tendenza a inutilmente sottoposti molti uomini per interventi draconiani . "




Il risultato, DePinho dice, è che circa 48 uomini sono trattati per il cancro alla prostata per ogni vita salvata. Il costo di tale trattamento eccessivo è stimato a più di $ 600 milioni all'anno negli Stati Uniti da soli. C'è un prezzo fisico. Le principali forme di trattamento del cancro alla prostata - chirurgia e radioterapia - in grado di produrre una serie di complicazioni durevoli, come l'impotenza e urinarie problemi, tra cui l'incontinenza.

Il principale ostacolo allo sviluppo di migliori test prognostici per il cancro alla prostata è stata la mancanza di uniformità delle cellule nei tumori diversi, e anche all'interno di un singolo tumore. In 85 percento dei casi di cancro alla prostata, prostata contiene più di una messa a fuoco del tumore, ciascuno dei quali può contenere un diverso assortimento di cellule tumorali con un insieme distinto di anomalie genetiche. Tale diversità rende difficile l'identificazione di geni o altre caratteristiche che indicano in maniera affidabile il potenziale di un tumore a diffondersi.

In questo studio, i ricercatori hanno iniziato con il fatto ben noto che i tumori della prostata, senza una copia di lavoro del gene Pten tendono a rimanere abbastanza minimo e non peccano oltre la prostata ghiandola stessa. I ricercatori hanno teorizzato che la perdita di Pten a sua volta attiva una raccolta di geni - un percorso - funzionante per vincolare la crescita del tumore e l'invasione. Se questo percorso è stato chiuso, il loro ragionamento, il tumore avrebbe cominciato a staccarsi dalla prostata e diffondere insidiosamente attraverso il corpo.

Utilizzando tecniche di biologia computazionale per analizzare l'attività dei geni in topi cellule tumorali della prostata con inattiva Pten, i ricercatori hanno trovato un paio di vie che sembravano giocare un ruolo vincolante. Uno, noto come TGF-SMAD4 (per alcuni dei geni che lo compongono), era particolarmente interessante in quanto questo percorso era stato implicato in metastasi di altri tipi di tumore in passato. Quando i ricercatori hanno condotto studi di segnalazione molecolare di conferma per vedere cosa succede quando Pten viene buttato fuori servizio, segnalando nel percorso TGFβ-SMAD4 "sparato attraverso il tetto", dice DePinho, suggerendo che la via era balzato in azione.

Quando i ricercatori hanno generato topi le cui cellule della prostata mancava sia Pten e il gene Smad4, gli animali hanno sviluppato grandi, tumori a crescita rapida che si diffondono di loro linfonodi e oltre. Guidati da queste intuizioni, hanno poi esaminato se qualcosa di simile stava accadendo in tumori della prostata umani.

Confrontando i profili di espressione genica di indolente contro aggressivi tumori della prostata del mouse, hanno trovato circa 300 geni che distinguono i due gruppi. "Abbiamo quindi classificato Per funzioni note", spiega DePinho. "Siamo stati incoraggiati a vedere che la categoria superiore funzionale erano geni giocano con ruoli nella divisione cellulare e movimento" - le azioni che sono necessarie per le cellule tumorali di crescere e diffondersi con conseguenze letali.

I ricercatori hanno condotto una serie elaborata di esperimenti per identificare i geni più strettamente legate alla biologia aggressiva di cancro della prostata. Tra le centinaia di geni analizzati, due di questi geni spiccavano: SPP1 e CyclinD1, entrambi i quali, curiosamente, sono stretti partner di lavoro di Smad4.

La firma di quattro-gene - Pten, Smad4, SPP1, e CyclinD1 - ha dimostrato la sua efficacia come strumento predittivo per la sopravvivenza quando i ricercatori hanno attinto a dati provenienti da Health Study Physicians ', che ha tracciato la salute di migliaia di medici americani per quasi 30 anni. Quando i ricercatori hanno proiettato campioni di cancro alla prostata da partecipanti di studio per la firma/proteine ​​quattro gene, è stato più preciso nel predire il corso finale della malattia rispetto ai metodi tradizionali erano.

"Con l'integrazione di una varietà di tecniche di biologia computazionale -, sistemi modello geneticamente, biologia molecolare e cellulare, e microarray di tessuti umani - abbiamo identificato una firma che si è dimostrato efficace nel distinguere quale gli uomini con carcinoma della prostata sono suscettibili di progresso e morire per la loro malattia e quelle che non lo sono, "osservazioni DePinho. "Gli sforzi sono già in corso di utilizzare tale conoscenza per sviluppare un test clinico - che ci auguriamo possa avvenire entro un anno o giù di lì - che permetterà medici e pazienti a prendere decisioni terapeutiche più accurate ed evitare interventi aggressivi inutili che incidono negativamente sulla qualità della vita e riducono eccessivamente esteso risorse sanitarie. Questa scienza rappresenta un potenziale per illuminare un lungo cercato risposta per la gestione ottimale di questa complessa malattia. "

Altri co-autori della carta sono Chang-Jiun Wu, MD, PhD, Gerald C. Chu, MD, Yonghong Xiao, PhD, Dennis Ho, Samuel R. Perry, Emma S. Labrot, Xiaoqiu Wu, Rosina Lis, MD, Y . Alan Wang, David E. Hill, PhD Baoli Hu, PhD, Jiang Shan, PhD, Hongwu Zheng, PhD, Alexander H. Stegh, PhD, Kenneth L. Scott, PhD, Dana-Farber; Jingfang Zhang, dell'Università del Wisconsin, Madison; Yujin Hoshida, MD, PhD, e Todd R. Golub, MD, Dana-Farber e il Broad Institute di Harvard e del MIT; David Hiller, PhD, e Ala H. Wong, PhD, Stanford University; Sabina Signoretti, MD, Dana-Farber/Harvard Cancer Center; Nabeel Bardeesy, PhD, Massachusetts General Hospital Cancer Center; e Meir Stampfer J., MD, DrPH, Brigham and Women Hospital e della Harvard School of Public Health.

La ricerca è stata finanziata in parte dall'Istituto Belfer for Applied Cancer Science e il National Cancer Institute.

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