Prima attivatore sintetica di due proteine ​​critiche identificato: Nuovo approccio per il trattamento di numerose malattie metaboliche?

Maggio 1, 2016 Admin Salute 0 1
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Gli scienziati del campus della Florida di The Scripps Research Institute hanno identificato un nuovo attivatore di sintesi di un paio di proteine ​​che appartengono ad una famiglia di proteine ​​che giocano un ruolo chiave nel metabolismo umano e la funzione immunitaria. La scoperta potrebbe fornire nuovi e potenzialmente più efficaci approcci terapeutici per malattie che vanno dal diabete all'osteoporosi.

Lo studio è stato pubblicato nel numero di novembre della rivista ACS Chemical Biology.

"Questo nuovo composto è particolarmente importante perché funziona in vivo, ed è selettiva per alcuni recettori," ha dichiarato Tom Burris, un professore del Dipartimento di Molecular Therapeutics a Scripps Florida che ha condotto lo studio. "Queste due proprietà conferiscono notevole potenziale come un possibile residuo terapeutico."




La nuova scoperta rappresenta il primo ligando sintetico (partner vincolante) che funziona come un agonista (attivatore) di retinoidi legati orfano (ROR) recettore nucleare. I recettori nucleari sono molecole proteiche che mediano l'attività ormonale all'interno della cellula; essi sono stati implicati nel progresso di un certo numero di tumori, e sono diventati anche obiettivi di sviluppo farmaci per le malattie tra cui il diabete di tipo 2, aterosclerosi, e la sindrome metabolica.

Anche se gli scienziati non conoscono il pieno significato terapeutico del nuovo ligando sintetico, la sua potenziale utilità è chiara, Burris ha osservato.

"Per esempio, la perdita di RORα in modelli animali li rende resistenti a un aumento di peso", ha detto, "mentre RORγ ha dimostrato di essere coinvolti nello sviluppo di cellule che sono implicati nelle malattie autoimmuni - e la perdita di risultati RORγ in animali che sono resistenti a questi tipi di malattie. "

RORα è stato anche dimostrato di essere necessarie per il normale sviluppo delle ossa; modelli animali privi di questo recettore sviluppano osteoporosi, suggerendo fortemente che agonisti RORα possono avere un potenziale come trattamento di questa malattia. L'osteoporosi colpisce ben 44 milioni di americani, secondo il National Institutes of Health. Burris ed i suoi colleghi hanno anche scoperto un percorso stimolante la secrezione epatica di FGF21 - che ha dimostrato di trattare gli animali diabetici - attraverso l'attivazione di ROR. Il diabete è valutato per interessare 23,6 milioni di americani, secondo il National Institutes of Health.

Secondo Discovery Maggiore

Questo nuovo agonista è il secondo che Burris ei suoi colleghi Scripps Florida hanno individuato.

Nel 2009, Burris e Patrick R. Griffin, presidente del Dipartimento di Therapeutics e direttore del Translational Research Institute presso Scripps Florida molecolari, hanno identificato una alta affinità inversa sintetico agonista della stessa coppia di recettori nucleari. Un agonista inverso, che si lega allo stesso sito come agonista, induce l'azione opposta di un agonista di tale recettore.

Per questo nuovo studio, Burris ha detto che hanno usato prima scoperta, un composto noto come T1317, da impalcatura molecolare per sintetizzare una serie di composti e di valutare la loro attività nei confronti di un numero di recettori, compresi RORα e RORγ.

Quello composto che spicca era SR1078, che mostrava un profilo farmacologico unico che aveva indicato un elevato potenziale per l'uso come sonda chimica per valutare la funzione del recettore ROR in generale.

"Inaspettatamente, abbiamo riscontrato che SR1078 funzionato come un agonista ROR", ha detto Burris. "Quando abbiamo trattato le cellule con SR1078 abbiamo ottenuto un aumento significativo RORα trascrizione. Allo stesso modo, con RORγ, trattamento SR1078 determinato una stimolazione di RORγ attività di trascrizione dipendenti. In sostanza, ha prodotto più di queste proteine ​​recettori, in modo significativo."

Lo studio è stato sostenuto dal National Institutes of Health.

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