Primo assaggio di Protein Structure promettente per nuovo modo di combattere l'AIDS

Aprile 22, 2016 Admin Salute 0 3
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Per anni i ricercatori hanno cercato di capire come alcuni pazienti con infezione da HIV sconfiggere naturalmente un virus che travolge altrimenti il ​​sistema immunitario. L'anno scorso, un gruppo di ricerca presso l'Università di Rochester Medical Center ha confermato che tali pazienti, chiamati a lungo termine non progressors, mantenere livelli superiori al normale di enzima chiamato APOBEC-3G (A3G) nei loro globuli bianchi, che funzionano a scongiurare infezioni. Ora, lo stesso gruppo ha collaborato con un biologo strutturale per fornire il primo sguardo alla struttura A3G. Tali informazioni rappresentano un primo passo verso la progettazione di una nuova classe di farmaci che potevano permettersi di tutto la stessa protezione naturale di cui godono i pochi, secondo uno studio pubblicato oggi su The Journal of Biological Chemistry.

I ricercatori ritengono che A3G funziona mutazione o "modifica" il codice genetico di HIV ogni volta che le copie del virus stesso. Editing introduce errori fino a quando il virus non può più riprodursi. Allo stesso tempo, l'HIV è evoluta a contrastare A3G con la propria proteina di difesa, la Vif (Vif), che tiene saldamente al A3G e trucchi globuli bianchi in distruggerla. I risultati di questo studio suggeriscono come la forma fisica di A3G conduce al suo ruolo nel sistema immunitario, e quali parti di esso possono dover essere protetti in modo che possa continuare a proteggere il corpo.

"Mantenere A3G in azione rappresenta un nuovo modo di attaccare l'HIV", ha detto Joseph E. Wedekind, Ph.D., professore associato presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica presso l'Università di Rochester Medical Center. Wedekind, insieme a Harold C. Smith, Ph.D., professore nello stesso dipartimento, ha condotto lo studio. "Questo primo, sguardo ruvido della struttura fisica del A3G ci dà una mappa da seguire nella ricerca di una nuova classe di trattamenti AIDS", ha detto Wedekind.




Dettagli studio

Per due decenni, Smith e il suo team hanno lavorato per determinare come "enzimi editing" come A3G effettuare le necessarie modifiche al materiale genetico umano. Come il sistema immunitario umano evoluto, riconoscendo la capacità di questi enzimi per provocare cambiamento genetico rapida e scatenato sul DNA virale. Lo scorso settembre, di laboratorio pubblicato il lavoro di Smith nel Journal of Virology che ha trovato elevati livelli di A3G strettamente corrispondono ad abbassare i livelli di HIV virali. Dopo aver confermato che la A3G svolge un ruolo chiave nella lotta del corpo con l'AIDS, Smith cercò Wedekind per una collaborazione per determinare la sua struttura.

Wedekind è un esperto in biologia strutturale, la branca della biologia molecolare in questione con lo studio della forma e le proprietà delle proteine ​​e acidi nucleici, le molecole che compongono le strutture del corpo e svolgono le funzioni di vita molecolare. Migliorata la comprensione di proteine ​​e acidi nucleici architettura ha rivoluzionato la medicina negli ultimi anni e ha contribuito alla progettazione degli attuali leader farmaci per l'AIDS. Nel cercare di determinare la struttura di A3G, però, il team è stato in grado di utilizzare i metodi standard per iniziare.

Per esempio, cristallografia a raggi X, l'area di Wedekind di specializzazione dal 1989, comporta puntando un fascio di raggi X ad alta energia in un campione di proteina o acido nucleico che è stato cristallizzato da formare un reticolo ripetizione della molecola. Le travi riflettono off atomi all'interno un cristallo, una telecamera registra il pattern riflessa ei dati vengono ricostruiti in un 3-D elettroni mappa da computer. La tecnica fornisce immagini ad alta risoluzione delle posizioni degli atomi all'interno di una molecola, ma solo se i ricercatori possono cristallizzare il primo molecola di interesse. La squadra sta facendo progressi su cristallizzare A3G, ma voleva complementare, informazioni strutturali nel frattempo.

Per ottenere risultati immediati, i ricercatori hanno suscitato l'aiuto di Richard Gillilan, Ph.D., scienziato del personale presso la Cornell-High Energy Synchrotron Source (scacchi) a Ithaca, NY, e secondo autore sul manoscritto JBC. Gillian ha esperienza in un metodo di imaging chiamato piccolo angolo di raggi X di scattering (SAXS), che non richiede il campione analizzato essere cristallina. Mentre meno dettagliata di cristallografia, SAXS fornisce la forma generale di una molecola, la relazione spaziale delle sue parti l'una all'altra e suggerimenti sulla funzione di ciascuna parte.

Implicazioni di Shape

All'interno di cellule umane infettate, catene di DNA virale devono decomprimere temporaneamente le due catene attaccate in singoli filamenti da leggere e copiati, e devono essere copiati se il virus è quello di infettare nuove cellule. Studi precedenti avevano dimostrato che A3G modifica singoli filamenti di DNA dell'HIV esposti mentre le copie del virus stesso. La struttura di recente stabilito di A3G suggerisce come sia in grado di eseguire la scansione lungo catene di DNA HIV, introducendo errori ovunque le catene sono decompressi e saltare sopra zip-up, le regioni a doppia elica. I ricercatori ora credono A3G è capace di questo, perché la sua struttura è sorprendentemente diverso da altri enzimi della sua classe.

Lo studio ha inoltre confermato che A3G ha due forme - uno che interrompe attivamente riproduzione virale modificando come proteina libera, e un'altra in cui l'enzima è inattivo per la presenza di mRNA. I nuovi risultati mostrano SAXS quanto entrambe le forme assomigliano, e suggeriscono nuovi modi in cui l'HIV o la cellula si può spegnere A3G.

HIV, con la distribuzione di Vif, può anche creare un surplus di molecole che costringono A3G nella sua forma inattiva, hanno detto i ricercatori. La teoria è che l'infezione da HIV sconvolge il normale processo di produzione delle proteine, creando un surplus di RNA messaggeri liberi che costringono A3G diventare inattiva. Messenger RNA, copie di DNA che servono come modelli per la costruzione di proteine, quindi, può essere regolatori naturali se A3G rimane attivo o meno. Prevenire questa interazione mRNA con A3G può rappresentare ancora un altro nuovo viale di attacco HIV.

"Siamo il primo gruppo ad essere in grado di dire 'ecco le parti della molecola che devono essere protetti per mantenere A3G attivamente alla sua, guerra in corso secolare contro i virus", ha detto Smith. "Crediamo che questo lavoro porterà allo sviluppo di un nuovi trattamenti che consentono ai pazienti di sfruttare meglio i propri meccanismi di difesa naturale."

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