Privazione glucosio attiva loop di feedback che uccide le cellule tumorali, spettacoli di studio

Giugno 24, 2016 Admin Salute 0 13
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Ora, in uno studio unico, un gruppo di ricerca guidato da Thomas UCLA Graeber, professore di farmacologia molecolare e medica, ha indagato l'aspetto inverso: come il metabolismo del glucosio colpisce i segnali biochimici presenti nelle cellule tumorali.

Nella ricerca pubblicata il 26 giugno a Molecular Systems rivista Biology, Graeber ei suoi colleghi dimostrano che inedia glucosio - cioè, privando le cellule tumorali di glucosio - attiva un circuito di amplificazione metabolica e segnalazione che porta alla morte delle cellule tumorali come risultato della accumulo tossico di specie reattive dell'ossigeno, le molecole e ioni danneggiano le cellule di mira da antiossidanti come la vitamina C.




La ricerca, che ha coinvolto scienziati UCLA dell'Istituto Crump for Imaging Molecolare, l'Istituto per la Medicina Molecolare, il California Institute NanoSystems, il Cancer Center Jonsson Comprehensive, la Eli e Edythe Broad Centro di Medicina Rigenerativa e ricerca sulle cellule staminali, e il Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio, dimostra la potenza della biologia dei sistemi a scoprire le relazioni tra metabolismo e la segnalazione a livello di rete.

"La maggior parte sorprendentemente, la nostra scoperta che la revoca del glucosio provoca sia la morte cellulare e una maggiore fosforilazione della tirosina è intrigante perché indice di un aumento della tirosina chinasi è normalmente associato con la crescita delle cellule", ha detto Nicholas A. Graham, uno studioso postdottorato anziano nel laboratorio di Graeber che ha contribuito a progettare il progetto .

Per spiegare il risultato apparentemente contraddittorio che deprivazione di glucosio ridotta vitalità e allo stesso tempo aumentato di segnalazione, gli autori hanno usato un approccio imparziale sistemi-biologico che comprendeva fosfo-tirosina spettrometria di massa e altre tecniche di profilazione biochimiche.

Valutare il "crosstalk" tra il metabolismo e la segnalazione, hanno scoperto che la privazione di glucosio attiva un ciclo di feedback positivo per cui il ritiro del glucosio induce un aumento dei livelli di specie reattive dell'ossigeno, che a loro volta inibiscono regolatori negativi di segnalazione tirosina. Le conseguenti livelli sovra-fisiologici di fosforilazione della tirosina quindi generare ulteriori specie reattive dell'ossigeno.

"Perché le cellule tumorali vivono al limite di ciò che è metabolicamente fattibile, questo ciclo di amplificazione dello stress ossidativo travolge definitiva e uccide la cellula tumorale", ha spiegato Graeber. "Questi risultati illustrano il delicato equilibrio che esiste tra il metabolismo e la segnalazione nel mantenimento dell'omeostasi delle cellule del cancro."

Inoltre, gli autori hanno dimostrato la possibilità di sfruttare questo ciclo di feedback positivo per l'intervento terapeutico. Combinando deprivazione di glucosio a breve termine con un inibitore della tirosin fosfatasi, hanno dimostrato la morte cellulare sinergica in una linea cellulare di cancro.

"Comprendere i legami tra metabolismo e la segnalazione consentirà a nuovi approcci terapeutici verso indurre questa catastrofe metabolica", ha detto Graham. "Questo studio fornisce un quadro di riferimento per la progettazione razionale di terapie combinatorie rivolti sia il metabolismo e la segnalazione nel cancro."

I risultati di Graeber e dei suoi colleghi aggiungono al concetto emergente di sistemi di integrazione tra le reti di segnalazione oncogeni e il metabolismo dei tumori maligni. Il lavoro pone le basi per futuri studi delineano come segnalazione e il metabolismo sono legati, con l'obiettivo finale di raffinazione strategie terapeutiche mirate metabolismo del cancro.

Il gruppo di ricerca comprendeva anche collaboratori del dipartimento di neurologia e oncologia umana e programma patogenesi al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e il dipartimento di farmacologia presso Weill-Cornell Medical College.

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health, Jonsson Comprehensive Cancer Center della UCLA, e il California Institute of Technology, University of California, Los Angeles, Centro comune di Medicina Traslazionale.

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