Privazione leucina rivela letale per le cellule di melanoma maligno

Marzo 20, 2016 Admin Salute 0 4
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Whitehead Institute ricercatori hanno scoperto che privare cellule di melanoma umano dell'acido essenziale leucina ammino può essere letale per le cellule, suggerendo una possibile strategia per l'intervento terapeutico.

I ricercatori hanno osservato l'effetto in cellule di melanoma con una mutazione nel percorso di segnalazione RAS/MEK - la mutazione più comune in forma mortale di cancro della pelle.

Leucina è uno dei nove aminoacidi essenziali gli esseri umani devono ingerire, come siamo in grado di sintetizzarli. Questi nove, insieme a 12 aminoacidi non essenziali, sono i mattoni delle proteine ​​utilizzate nella produzione muscolare e le funzioni cellulari normali. Livelli di aminoacidi cellulari e altri nutrienti sono monitorati attraverso la via mTOR. Tipicamente, quando i livelli di uno o più aminoacidi goccia troppo basso, il percorso mTOR è spento, che attiva un processo chiamato autofagia.




Durante l'autofagia, la cellula cerca di aumentare i livelli di aminoacidi, abbattendo le strutture a base di proteine ​​della cellula di nuovo nelle loro componenti di aminoacidi. Questo è simile al corpo abbattere grasso e muscolo quando è a dieta. Per una cella, autofagia è un meccanismo di sopravvivenza a breve termine.

Secondo il loro lavoro pubblicato il 17 maggio questione di Cancer Cell, i ricercatori del laboratorio di Whitehead Institute membro David Sabatini hanno scoperto che le cellule di melanoma con mutazioni pathway MEK RAS/cortocircuito questa catena di eventi.

"La cosa strana è che se si rimuove questo amminoacido essenziale, leucina, le cellule di melanoma non attivano l'autofagia", dice Sabatini, che è anche un professore di biologia al MIT e un Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigatore. "Poiché leucina è essenziale, che muoiono. Potenzialmente, che potrebbe essere utilizzato come un modo di colpire le cellule di melanoma se si potesse imitare la mancanza di leucina."

Quando le cellule di melanoma con mutazioni pathway RAS/MEK sono privati ​​di leucina, mTOR non rileva, quindi mTOR non si spegne, e autofagia comincia mai. Invece, le cellule si comportano come se non vi fosse carenza nutritiva fino a raggiungere una crisi metabolica e muoiono.

Anche se le cellule in una provetta possono essere privati ​​della leucina completamente, eliminando leucina da un mouse o di un essere umano è quasi impossibile, a causa di grandi serbatoi leucina nei muscoli. Per verificare come leucina privazione lavora in un modello animale, Joon-Ho Sheen, che è il primo autore del documento Cancer Cell, impiantato tumori di melanoma umano con RAS/mutazioni pathway MEK in topi. Ha poi alimentato topi una dieta priva di leucina. Nel giro di pochi giorni, la concentrazione di leucina nel sangue dei topi è sceso da circa 110 microgrammi a 60 o 70 micromoli. Mentre i livelli di leucina nel sangue è sceso, così anche ha fatto i livelli di leucina all'interno delle cellule dei topi. Tuttavia, il calo leucina non era sufficiente per uccidere le cellule di melanoma in vivo.

Sheen ha poi dato i topi la clorochina droga insieme a una dieta priva di leucina. La clorochina, che è un farmaco anti-malaria, inibisce l'autofagia. Con l'uno-due di clorochina e una dieta priva di leucina, le cellule di melanoma sono morti, riducendo in modo significativo le dimensioni del tumore rispetto ai topi nutriti sia una dieta normale o una dieta priva di leucina, senza clorochina.

Per Sheen, questi risultati hanno sollevato più domande, in particolare per quanto riguarda le possibili applicazioni terapeutiche.

"Grazie al lavoro pionieristico da altri nel campo autofagia, siamo stati in grado di dimostrare che la privazione leucina innesca l'apoptosi nelle cellule di melanoma. Penso che il nostro lavoro fornisce un quadro, ma ci sono molte aree da riempire", dice Sheen, che è un ricercatore post-dottorato nel laboratorio Sabatini. "In pratica, come si può privare solo leucina nell'uomo Forse utilizzando una sorta di enzima che degrada leucina o una piccola molecola inibitore che blocca l'assorbimento di leucina da parte delle cellule e abbiamo bisogno di un modo migliore per autofagia bersaglio;?. Clorochina non è molto efficiente a questo. E questi sono solo i problemi, prevedibili immediati. "

Questa ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Health (NIH), il Dipartimento della Difesa (DoD), il Jane Coffin Childs Memorial Fund per la ricerca medica, e l'American Brain Tumor Association.

Affiliazione primaria di David Sabatini è con Whitehead Institute for Biomedical Research, dove si trova il suo laboratorio e tutta la sua ricerca è condotta. Egli è anche un Howard Hughes Medical Institute e professore di biologia presso il Massachusetts Institute of Technology.


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