Promettente passo in avanti verso il trattamento distrofia muscolare: Sintomi invertiti nei topi


Dopo composti antisenso sperimentali sono stati somministrati a topi due volte a settimana per quattro settimane, i sintomi della malattia sono stati ridotti fino ad un anno - una parte significativa della durata di un mouse.

I ricercatori dicono che mentre il lavoro è un elemento incoraggiante contro la distrofia miotonica, una delle forme più comuni di distrofia muscolare, è troppo presto per sapere se l'approccio funzionerà nei pazienti. Ma sono cautamente ottimista, notando che il composto è estremamente efficace a invertire la malattia - i cui fondamenti genetici rendono particolarmente vulnerabile ad un approccio antisenso - in un modello murino.




"Questi risultati ci danno un forte incoraggiamento per la possibilità di sviluppare un trattamento che potrebbero modificare sostanzialmente la malattia. E 'un passo importante in un lungo cammino", ha detto l'autore senior Charles Thornton, MD, un neurologo presso l'Università di Rochester Medical Center, che ha state perseguendo nuovi trattamenti per la malattia per più di due decenni.

"Ma, è troppo presto per sapere se questo trattamento funziona e nelle persone come ha fatto in laboratorio. Purtroppo, nella ricerca biomedica ci sono esempi precedenti di composti che hanno lavorato nei topi, ma non nelle persone", ha aggiunto Thornton, la Saunders Famiglia Distinguished Professor in Neuromuscular Research.

Circa 35.000 americani hanno la distrofia miotonica, una malattia ereditaria che è caratterizzata da debolezza muscolare progressiva e rigidità; alla fine molti pazienti hanno difficoltà a camminare, deglutizione e la respirazione. La malattia può colpire anche gli occhi, il cuore e il cervello. Mentre ci sono farmaci per il trattamento di alcuni dei sintomi della malattia, non vi è alcun farmaco per fermare la sua progressione.

Il recente progresso avviene dieci anni dopo vari scienziati, tra cui Thornton, hanno scoperto che il difetto genetico che causa la malattia funziona in modo diverso rispetto alla maggior parte delle malattie ereditarie. In molte malattie, un difetto genetico significa che una proteina importante non sia corretta, confezionati affatto.

Ma nella distrofia miotonica, i risultati difetto nella creazione di un RNA messaggero anormale, che si accumula nel nucleo, ottenendo nel modo e l'arresto di altre proteine ​​di fare il loro lavoro. Una di queste proteine ​​è MBNL1, che aiuta a creare i canali del cloro che sono importanti per il controllo elettrico dei muscoli. Quando questo processo è ostacolato, muscoli inviano segnali elettrici erranti, causando sintomi.

L'approccio delineato nella carta della natura sfrutta le radici del difetto, sfruttando un enzima che ha il compito di consueto è quello di tagliare l'RNA a pezzi. Lavorando a stretto contatto con i team di Rochester e Genzyme, scienziati presso Isis creati composti sintetici - brevi frammenti di DNA modificato chimicamente - che si legano all'RNA tossico, modificandola in modo tale che è stato bersaglio per la distruzione di uno del corpo del proprio enzimi, RNase H.

Con i composti più efficaci della squadra, i sintomi nei topi sono stati invertiti. Il livello di RNA tossico è stato ridotto di oltre il 80 per cento; rigidità dei muscoli facilitato drammaticamente; è stata migliorata la struttura microscopica del muscolo; e la segnalazione elettrica nei muscoli tornata alla normalità.

La possibilità di colpire "RNA tossico" - un accumulo di RNA anomalo causano processi cellulari per andare storto - rende distrofia miotonica un ottimo bersaglio per i farmaci antisenso, ha detto Thornton.

I composti sono chiamati "antisenso" perché il loro codice genetico è l'immagine speculare del filamento RNA bersaglio, noto nel gergo scientifica come la molecola "sense". Il composto antisenso attaccherà solo al RNA preciso che è parte del gene della distrofia miotonica, lasciando migliaia di altre RNA vitale importanza solo.

Mentre la tecnologia antisenso è stato in sviluppo per un paio di decenni, non è stato efficace per eliminare RNA nelle cellule muscolari fino ad ora. Risultati come quelli della carta della natura creano entusiasmo soprattutto tra gli scienziati che studiano le malattie neurodegenerative, dice Thornton. Indica lavoro promettente da un team della University of California a San Diego sulla malattia di Huntington, così come la ricerca di Cold Spring Harbor Laboratory on atrofia muscolare spinale.

"Per 20 anni abbiamo studiato la distrofia miotonica, sperando che un giorno avremmo imparare abbastanza per individuare il suo tallone d'Achille", ha detto Thornton. "Questo lavoro si avvicina a farlo.

"So che è scientifico per me pensare così, ma non posso fare a meno di vedere un po barlume di 'giustizia medico' in questo approccio. Per la stessa ragione per cui l'RNA tossico fa ammalare le persone, per impiccagione troppo a lungo in il nucleo e gommatura le opere, diventa anche più sensibili ai farmaci antisenso, perché questi farmaci sembrano funzionare straordinariamente bene contro RNA nel nucleo ", ha aggiunto.

"Sulla base di questi dati preclinici eccitanti, abbiamo avviato un progetto di scoperta di nuovi farmaci per la distrofia miotonica con il team del Dr. Thornton per identificare un farmaco antisenso per iniziare la sperimentazione clinica", ha dichiarato C. Frank Bennett, Ph.D., Senior Vice President, Research a Isis Pharmaceuticals, Inc. "Distrofia miotonica rappresenta l'occasione ideale per un farmaco antisenso come il gene che causa la malattia produce un RNA tossico che non è facilmente mirata con altri approcci terapeutici. In pochi anni, siamo stati in grado di espandere la nostra grave e rara malattia franchising e mantenere un programma di ricerca di ampio respiro, in cui stiamo valutando molte malattie diverse che potrebbero essere trattati con un farmaco antisenso ".

Thornton è stato ispirato per creare uno sforzo di ricerca robusto per affrontare la malattia in gran parte a causa dei suoi pazienti esperienza curante. E 'co-direttore del Center Medical Wellstone distrofia muscolare Cooperative Research Center, uno dei migliori centri del mondo per il trattamento della distrofia muscolare. Egli è anche uno scienziato presso il Centro per lo sviluppo neurale e la malattia, dove gestisce un laboratorio guardando alle radici della malattia ed esplorando nuovi trattamenti. In un dato giorno, è sia dei pazienti che vedono alle prese con condizioni come la distrofia miotonica, nonché in esecuzione esperimenti di laboratorio volti a fermare la malattia del tutto.

Come la ricerca ha progredito, Thornton ha colpito una collaborazione con Isis Pharmaceuticals, Inc., il creatore l'unico farmaco antisenso sul mercato, e Genzyme, una società con esperienza nel trattamento delle malattie muscolari. All'inizio di questa estate, Isis ha annunciato un accordo con Biogen Idec Inc. esplorare trattamenti antisenso per la distrofia miotonica - uno sforzo strettamente legato al lavoro di Thornton.

Ora gli scienziati a Iside e l'Università di Rochester stanno lavorando per migliorare ulteriormente la loro composto di piombo, lo sviluppo di composti antisenso con l'attività più forte contro l'RNA tossico, ma con effetti minimi sul resto del corpo. Una incognita, a questo punto, Thornton dice, è se i composti anche di migliorare l'aspetto muscolare spreco della malattia. Ciò sintomo, che causa grandi difficoltà per i pazienti, è stato difficile per gli scienziati di creare nei topi, e quindi è difficile prevedere come potrebbe rispondere alle antisenso tecnologia atterramento.

Il primo autore del documento è Thurman Wheeler, MD, assistente professore di Neurologia presso l'Università di Rochester Medical Center, che ha condotto molti esperimenti. Altri autori includono Masayuki Nakamori, ora all'Università di Osaka in Giappone; Sanjay Pandey, A. Robert MacLeod, e C. Frank Bennett di Isis Pharmaceuticals; e Andrew Leger, Seng Cheng, e Bruce Wentworth di Genzyme.

Il lavoro è stato finanziato dal National Institute of Neurological Disorder and Stroke, il National Institute of Arthritis e muscoloscheletrico e malattie della pelle, la Famiglia Neuromuscular Research Fund Saunders, Esegui l'America, la Muscular Dystrophy Association, e il Memorial Foundation Uehara.

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha