Prostata variante rischio di cancro risultata in una sequenza di DNA funzionale correlata alla malattia

Marzo 14, 2016 Admin Salute 0 2
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Recenti studi di associazione genetica hanno scoperto una serie di varianti del DNA associate con il cancro alla prostata. Tuttavia, alcune di queste varianti di rischio si trovano al di fuori dei geni, costituiscono una sfida per i ricercatori che lavorano per capire la biologia del cancro. In un rapporto pubblicato online in Genome Research, i ricercatori hanno caratterizzato un elemento di DNA funzionale associata al cancro della prostata, dando una nuova visione dei meccanismi molecolari della malattia.

Gli studi di associazione genome wide (GWAS) hanno scoperto numerose varianti genetiche che conferiscono un aumentato rischio di malattia, ed è interessante notare, molti risiedono in regioni genomiche che mancano i geni. Sebbene il DNA non può codificare per un gene, potrebbe ancora giocare un ruolo funzionale. "Questo solleva la questione di che cosa non codificante del DNA all'interno di questi deserti gene è in realtà funzione biologica, e come le differenze all'interno di un elemento funzionale non codificante potrebbe essere alla base del rischio di malattia", ha detto Marcelo Nobrega dell 'Università di Chicago, autore senior dello studio .

Recenti GWAS hanno implicato una specifica regione del cromosoma 8, noto come 8q24, per ospitare non codificanti varianti di rischio per diversi tipi di cancro, tra cui diversi particolarmente forti associazioni con cancro alla prostata. Varianti di questa regione potrebbero rientrare elementi enhancer, non codificante sequenze di DNA che controllano come, quando, e dove i geni sono espressi. Una sequenza enhancer alterato potrebbe cambiare significativamente la normale espressione dei geni critici, aumentando il rischio per la malattia.




Per verificare questa ipotesi, il gruppo ha progettato un esperimento per studiare l'attività enhancer di 8q24 frammenti di DNA umano e se alleli di rischio del enhancer modificano tale attività. Il gruppo progettato segmenti di DNA che includevano le sequenze umane e un "reporter" gene che indicano se eventuali stimolatori sono presenti nel DNA umano.

Hanno quindi creato topi transgenici che ospitava le sequenze di DNA ingegnerizzati in ogni cellula dell'animale. Se un enhancer umana interagisce con il gene reporter in qualsiasi tessuto, le cellule diventano blu quando vengono trattati con una macchia.

"Osservando i topi transgenici abbiamo notato che le loro ghiandole della prostata e mammarie erano blu," Nobrega ha osservato, "che indica la presenza di sequenze regolatorie all'interno del pezzo di DNA umano che stavamo testando." Hanno poi concentrati sulla prostata, identificando la specifica di ottimizzatore guida del pattern di espressione osservato.

Il gruppo potrebbe quindi progettare una versione del enhancer che conteneva una variante rischio associato con il cancro della prostata e testare questa in topi. Il enhancer prostata ospitare l'allele rischio nella sequenza guidato espressione del gene reporter significativamente maggiore nel topo prostata rispetto alla versione normale del enhancer.

"Il fatto che un singolo nucleotide differenza così marcatamente alterata attività del enhancer nel contesto di un organismo vivente dimostra chiaramente l'impatto potenziale che la variazione all'interno di elementi regolatori non codificanti del gene potrebbe avere sullo stato di malattia", ha osservato Nobrega.

Precedenti ricerche hanno indicato che questo enhancer modifica l'attività di un gene nelle vicinanze chiamato MYC, un proto-oncogene che presenta alterata espressione nei tumori della prostata. Tuttavia, questi studi hanno trovato alcuna correlazione tra l'enhancer allele di rischio e MYC espressione nei tessuti normali o tumorali della prostata, suggerendo espressione MYC alterata non può essere il fattore biologico che conferisce rischio di malattia in questi casi.

Gli autori hanno inoltre spiegato che l'attività enhancer variante rischio è stato osservato nella prostata durante organogenesi e lo sviluppo, suggerendo che la variante rischio di cancro potrebbe far valere la sua influenza molto presto, molto prima che si forma di tumore. "Questo rafforza l'idea di un processo patogeno che potrebbe iniziare molto prima nella vita che la comparsa di alterazioni cliniche, una in cui questo enhancer prostata potrebbe potenzialmente svolgere un ruolo", ha detto Nora Wasserman, autore principale dello studio.

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