Protein esercita gruppo fosfato di inibire le metastasi del cancro; Tagging un enzima con chimica è anche fondamentale per la formazione delle cellule di osso

Giugno 11, 2016 Admin Salute 0 8
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Per attaccare un gruppo chimico ad esso in un sito specifico, una proteina arresti un enzima che può peggiorare e diffondere il cancro, un gruppo di ricerca internazionale guidato da scienziati presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center riporta nel numero di gennaio di Nature Cell Biology.

Oltre a evidenziare un romanzo via anti-cancro, la squadra ha trovato che la stessa disattivazione dell'enzima chiamato EZH2 è necessario per la formazione di cellule ossee dalle cellule staminali che li rendono e altri tessuti.

"EZH2 è sovraespresso nei tumori solidi aggressivi e legato alla progressione del cancro e metastasi", ha detto l'autore maggiore della carta, Mien-Chie Hung, Ph.D., professore e presidente del Dipartimento di Oncologia Molecolare e Cellulare del MD Anderson. "Abbiamo scoperto che un'altra proteina, CDK1, disattiva EZH2."




Risultati della ricerca di base del team forniscono un razionale per lo sviluppo di un inibitore EZH2 o un farmaco che imita la proteina che disattiva come nuovi farmaci contro il cancro. "Dovete capire i dettagli molecolari della formazione del cancro e della progressione di sviluppare nuove terapie in grado di migliorare il trattamento e la prevenzione", ha detto Hung.

In una serie di esperimenti, il team ha dimostrato come CDK1 interferisce con EZH2, riducendo la migrazione delle cellule e l'invasione in seno linee di cellule di cancro.

EZH2 silenzi espressione genica collegando un gruppo metile, che consiste di atomi di carbonio e uno a tre idrogeno, ad una proteina istone che si intreccia con DNA e altre proteine ​​per comporre cromosomi. I geni repressi da questa metilazione comprendono soppressori tumorali che impedirebbero la crescita del cancro e la diffusione.

La squadra ha dimostrato che la metilazione CDK1 cortocircuiti EZH2-mediata attaccando un gruppo chimico diverso composto da un fosfato e tre atomi di ossigeno a EZH2, un processo chiamato fosforilazione. E che la fosforilazione deve verificarsi in uno specifico aminoacido sul EZH2 avere questo effetto.

E 'una questione di fosforilazione trumping metilazione, Hung ha detto. La versione fosforilata di EZH2 non può metilare la proteina istone bersaglio, i geni così repressi si risvegliano.

Le cellule tumorali con EZH2 che avevano una versione mutante del luogo in cui il gruppo fosfato collega, impedendo la fosforilazione, avevano il doppio della migrazione cellulare e l'invasione delle cellule tumorali con il normale, versione immutata di EZH2.

Lo stesso processo di vitale importanza per la formazione di osso

EZH2 gioca un ruolo importante in una normale varietà di processi biologici. "EZH2 è fondamentale per lo sviluppo embrionale perché trasforma i geni e spegnendo per guidare la differenziazione delle cellule staminali embrionali nei tessuti e organi", ha detto Hung. Le cellule staminali embrionali possono trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula.

In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno dimostrato che la fosforilazione di EZH2 è necessario per la produzione di cellule ossee (osteoblasti).

Le cellule staminali mesenchimali possono differenziarsi in cellule ossee, cartilaginee o grasso. La squadra ha dimostrato solo le cellule con EZH2 fosforilati da CDK1 differenziate in cellule ossee. I geni cruciali per la formazione ossea sono stati messi a tacere da methlyation ma svegliati quando CDK1 alterata EZH2.

Uno schermo genoma per identificare i geni interessati dal EZH2 in cellule staminali mesenchimali è stata condotta prima e dopo le cellule differenziate in cellule ossee. Prima, sono stati trovati più di 4.000 geni di legarsi a EZH2. Dopo differenziazione di cellule ossee, 30 o meno geni legati alla proteina.

"Questo e altri studi di recente riportati aprono possibilità di sviluppo di droga da parte sia inibendo l'attività di metiltransferasi EZH2 o la regolamentazione della fosforilazione di regolamentare indirettamente l'attività di EZH2", ha detto Hung.

"Questo studio suggerisce anche un possibile modo per indurre la differenziazione delle cellule staminali mesenchimali in cellule ossee, che possono avere implicazioni a lungo termine per la medicina rigenerativa per la malattia delle ossa", ha detto Hung.

Questo progetto è il risultato della collaborazione dell'istituto MD Anderson/China Medical University Hospital sorella.

La ricerca è stata sostenuta da sovvenzioni dal National Cancer Institute, Kadoorie Fondazioni caritatevoli, National Breast Cancer Foundation, Inc., e l'MD Anderson/China Medical University e Ospedale sorella Fondazione Fondi e Cancer Center di ricerca di eccellenza da Taiwan.

Co-autori con Hung e primo autore Yongkun Wei, Ph.D., sono Jingyu Lang, Ph.D., Bin Shi, Ph.D., Cheng-Chieh Yang, DDS, Ph.D., e Jer-Yen Yang Ph.D., tutti Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare del MD Anderson; Ya-Huey Chen, Ph.D., Long-Yuan Li, Ph.D., e Chun-Yi Lin, tutti Centro di Medicina Molecolare e Istituto universitario di Biologia Cancro, China Medical University e Ospedale, Taichung, Taiwan; Su-Peng Yeh, MD, Divisione di Ematologia e Oncologia, China Medical University e Ospedale, e Chien-Chen Lai, Ph.D., Graduate Institute of Chinese Medical Science, China Medical Universiy e Hospital e l'Istituto di Biologia Molecolare, nazionale Chung Hsing University, Taiwan. Hung è inoltre affiliato con China Medical University e Ospedale e l'Università del Texas Graduate School di Scienze Biomediche a Houston.

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