Protein extracellulare sensibilizza cellule di cancro ovarico alla chemioterapia

Maggio 16, 2016 Admin Salute 0 1
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Gli scienziati hanno scoperto critiche nuovi dettagli circa i meccanismi che modulano la risposta delle cellule tumorali ovariche alla chemioterapia. La ricerca, pubblicata da Cell Press nel numero di dicembre di Cancer Cell, contribuisce a spiegare il motivo per cui molti pazienti sviluppano resistenza alla classe taxane di farmaci e può portare a un migliore trattamento del cancro ovarico.

Le cellule tumorali si dividono rapidamente e sottoposti a una profonda ristrutturazione microtubuli-driven come proliferano. Taxani, come paclitaxel (Taxol), interferiscono con la crescita dinamica dei microtubuli direttamente dal legame e renderle più stabile e, di conseguenza, interrompere il normale processo di divisione cellulare. Paclitaxel è stato ampiamente utilizzato per il trattamento del polmone, dell'ovaio e della mammella, ma la resistenza ai farmaci limita l'utilità clinica di questo farmaco per solo circa la metà di seno o pazienti con tumore ovarico.

Sebbene sia chiaro che la resistenza taxano è associata con una perdita di microtubuli stabili e che la stabilità dei microtubuli può essere influenzato da segnali dalla matrice extracellulare (ECM), non è stato stabilito un ruolo per proteine ​​ECM nella modulazione della sensibilità paclitaxel. Per esplorare la connessione tra la regolamentazione dei microtubuli e resistenza taxano, Dr. James D. Brenton dal Cancer Research UK Cambridge Research Institute di Cambridge, in Inghilterra e colleghi eseguito un esame approfondito di linee di cellule di cancro ovarico che erano sensibili o resistenti al paclitaxel.




I ricercatori hanno scoperto che la proteina ECM, fattore di crescita trasformante beta indotta (TGFBI), era significativamente ridotta nelle cellule paclitaxel-resistente. Sensibilizzazione importante, TGFBI mediata di paclitaxel e la perdita di TGFBI era sufficiente per indurre resistenza paclitaxel. TGFBI indotto stabilizzazione microtubuli che dipendeva FAK integrina-mediata e la segnalazione di Rho. Inoltre, l'analisi di campioni di cancro ovarico prelevati dopo il trattamento con paclitaxel ha rivelato che la morte cellulare indotta da paclitaxel è stato associato ad alti livelli di espressione TGFBI.

Questi risultati identificano TGFBI come proteina ECM che induce la stabilità dei microtubuli e modula la sensibilità al paclitaxel in linee cellulari ovariche e nei pazienti in terapia con paclitaxel. "I nostri risultati hanno potenzialmente significative applicazioni cliniche, come espressione della proteina TGFBI si perde in un terzo dei principali tumori ovarici e del polmone e FAK è basso o assente in un terzo dei pazienti con tumore ovarico", spiega il dottor Brenton. "È possibile che TGFBI potrebbe essere utilizzato come biomarker per la selezione dei pazienti che possono rispondere alla terapia taxano. Inoltre, le proteine ​​che attivano TGFBI o imitano la sua azione può essere una strategia efficace per modulare la risposta ampiamente utilizzato farmaci come paclitaxel o docetaxel . "

I ricercatori sono Ahmed Ashour Ahmed, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge, Regno Unito, e Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK, e l'ospedale di Addenbrooke, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, UK; Carlos Caldas, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge, Regno Unito, e Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Ashraf E.K. Ibrahim, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge, UK; Jillian Temple, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge, Regno Unito, e Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Cherie Blenkiron, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Maria Vias, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Charlie E. Massie, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; N. Gopalakrishna Iyer, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Helena M. Conte, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; James D. Brenton, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge, Regno Unito, e il Centro di Ricerca Hutchison/MRC, Cambridge, UK; Anthony D. Mills, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Adam McGeoch, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Stephen D. Bell, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Ronald A. Laskey, Hutchison/MRC Research Centre, Cambridge, UK; Robin Crawford, Ospedale di Addenbrooke, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, UK; Barbara Nicke, Cancer Research UK London Research Institute, London, UK; Julian verso il basso, Cancer Research UK London Research Institute, London, UK; e Charles Swanton, Cancer Research UK London Research Institute, London, UK.

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