Proteina chiave accelera diabete in due modi

Maggio 2, 2016 Admin Salute 0 2
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La stessa proteina racconta le cellule beta del pancreas a smettere di fare l'insulina e poi autodistruggersi come il diabete peggiora, secondo una University of Alabama a Birmingham (UAB) studio pubblicato oggi online sulla rivista Nature Medicine.

In particolare, la ricerca ha rivelato che una proteina chiamata TXNIP controlla la capacità delle cellule beta per fare l'insulina, l'ormone che regola i livelli di zucchero nel sangue.

"Abbiamo passato anni conferma che TXNIP spinge la morte delle cellule beta sia in diabete di tipo 1 e di tipo 2", ha detto Anath Shalev, MD, direttore del Comprehensive UAB Diabetes Center e senior autore della carta. "Siamo rimasti sconcertati per scoprire che la sua azione contribuisce anche a un secondo meccanismo diabetico importante - il calo visto in produzione di insulina da parte delle cellule beta -. Da un meccanismo di mai visto prima"




Durante la loro ricerca, Shalev e colleghi hanno scoperto che l'alta TXNIP innesca le cellule beta per fare uno specifico frammento di materiale genetico chiamati microRNA-204.

Istruzioni genetiche sono codificati in catene di DNA e convertiti in acidi ribonucleico (RNA) che dirigono la costruzione delle proteine ​​che comprendono strutture corporee e segnali. Una gran parte di materiale genetico umano, tuttavia, non codificano proteine ​​e una volta era considerato "DNA spazzatura". Frammenti di RNA chiamate microRNA sono costruiti sulla base di questo DNA spazzatura, ma invece di convertire i propri messaggi in proteine, che il silenzio geni bersaglio. Ciò fornisce un ulteriore livello di regolamentazione e uno strumento per attivare o disattivare i geni.

Lo studio ha trovato che microRNA-204, in risposta al segnale TXNIP, interferisce con MAFA, un fattore di trascrizione noto per attivare il gene dell'insulina. Questo non è il primo esempio di un microRNA influenzare un fattore di trascrizione, ma è una prima per un fattore critico per l'espressione del gene insulina umana. Nel loro insieme, le prove sostiene l'esistenza di un finora sconosciuto TXNIP/miR-204/CFP percorso che compone la produzione di insulina e guida la malattia diabetica.

Dopo aver dimostrato che le rampe TXNIP la produzione di miR-204 in un analisi microarray, il team ha confermato il ritrovamento in cellule beta, isole pancreatiche di topi diabetici o TXNIP-deficienti e isolotti umane.

Sulla base di questi risultati, la squadra raddoppiò i suoi sforzi nel 2013 per identificare una nuova classe di farmaci che possono regolare i livelli TXNIP di aumentare la produzione di insulina da parte delle cellule beta ed estendere la loro durata di vita. In collaborazione con l'Istituto di ricerca del Sud e Alabama Drug Discovery Alliance, i ricercatori hanno proiettato una biblioteca di 300.000 piccole molecole e la ricerca ha dato molecole di piombo. Il team prevede di iniziare chimica farmaceutica e studi preliminari del mouse sui migliori candidati presto, con l'obiettivo di identificare un composto clinico e il lancio dei primi test clinici umani a UAB.

Nei primi test, la molecola principale normalizza i livelli di espressione TXNIP che sono cresciuti troppo alto in risposta alla glicemia elevata senza causare effetti negativi, Shalev ha detto. Il suo team ha anche lanciato uno sforzo per la ricerca di composti sperimentali che interferiscono con microRNA-204 invece di TXNIP, aprendo la porta per la progettazione di terapie RNA nuovi.

Ripensare concetti

Espressione eccessiva del gene per TXNIP - o di proteine-tioredoxina interagendo - è emerso come una delle forze più distruttive nel diabete perché scatena onde di molecole altamente reattive - radicali liberi - che raccontano le cellule beta per autodistruggersi. Le cellule si sono evoluti per utilizzare ossidazione accendere processi cellulari come la guarigione.

Ossidazione malattia correlati, tuttavia, può creare particelle reattive che distruggono componenti cellulari in un processo chiamato stress ossidativo. Con la chiusura thioredoxin antiossidante, TXNIP contribuisce allo stress ossidativo; le cellule beta del pancreas sono particolarmente sensibili allo stress ossidativo e più probabilità di subire la morte cellulare programmata in risposta ad essa.

Shalev favorisce la teoria che ogni domanda eccessiva sulle cellule beta di produrre insulina per contrastare la glicemia elevata infine sottolinea le cellule beta, che diventano meno in grado di fare abbastanza insulina per soddisfare la domanda. Questo porta ad un aumento degli zuccheri nel sangue e maggiori livelli di produzione TXNIP che determinano anche meno produzione di insulina e la morte delle cellule beta.

Nel 2002, un team guidato da Shalev ha pubblicato uno studio che dimostra che - a fronte di livelli di glucosio in aumento - il gene per TXNIP subisce un 11 volte maggiore espressione nelle isole pancreatiche umane. Un documento del 2008 dal gruppo ha rivelato che l'eliminazione del gene per TXNIP nei topi loro protetto tipo 1 e diabete di tipo 2 e troppa TXNIP-segnalazione chiude la via di segnalazione che tiene in vita le cellule beta.

Detto questo, il meccanismo rivelato in questo studio non ha nulla a che fare con il rapporto di TXNIP con thioredoxin o il suo contributo allo stress ossidativo. Questo è il primo studio a suggerire che TXNIP, oltre ad essere un regolatore di stato di ossidazione cellulare, regola anche l'espressione genica attraverso un meccanismo basato microRNA-.

"Al di là delle potenziali implicazioni per la progettazione di farmaci diabete, la nostra ricerca fondamentalmente altera l'attuale comprensione delle relazioni tra TXNIP, microRNA, l'espressione genica e la produzione di insulina", ha detto Shalev. "Il campo può ancora una volta ripensare i concetti di regolazione genica, tra cui quello di insulina."

Nel laboratorio di Shalev, borsista post-dottorato Guanlan Xu, Ph.D. e la ricerca associa Junqin Chen, Ph.D., e Gu Jing, Ph.D., erano anche gli autori dello studio, che è stato finanziato dalla American Diabetes Association (7-12-BS-167), il National Institute of Diabetes , Digestiva e Malattie renali (R01DK-078752) e la Juvenile Diabetes Research Foundation/JNJSI (40-2011-1).

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