Proteina chiave che controlla la crescita dei vasi del sangue nel cervello di topi identificati

Maggio 4, 2016 Admin Salute 0 9
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Una proteina controlla da solo la crescita dei vasi sanguigni nel cervello in via di sviluppo di embrioni di topo, secondo i ricercatori della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford. Capire come la proteina, un recettore cellulare, funzioni potrebbe aiutare i medici a combattere i tumori cerebrali e ictus da soffocare o di integrazione vitale sviluppo dei vasi sanguigni, e può migliorare la distribuzione dei farmaci attraverso la barriera emato-encefalica.

"La forza e la specificità degli effetti di questo recettore indicano che potrebbe essere un obiettivo molto importante", ha detto Calvin Kuo, MD, PhD, professore associato di medicina. "E 'davvero un fenotipo spettacolare per un ictus, potremmo voler stimolare la funzione di questo recettore,. Per un tumore al cervello, potremmo voler inibire esso."

Kuo è l'autore senior della ricerca, che sarà pubblicato il 12 novembre a Science. Frank Kuhnert, PhD, ricercatore associato in laboratorio Kuo, è il primo autore del lavoro. La ricerca è stata sostenuta in parte dalla Stanford Center for Children di tumori cerebrali.




La proteina, chiamata GPR124, è membro di una famiglia di proteine ​​chiamate G-recettori accoppiati alla proteina che attraversano la membrana cellulare. Ogni recettore ha un partner proteina chiamata un ligando che viene secreta nello spazio extracellulare - di solito da una cella diversa. Quando un ligando si lega al suo recettore, provoca una cascata di eventi all'interno di quella cella. In questo modo, il ligando secreta permette alle cellule di "parlare" tra di loro distanze attraverso coordinare molti aspetti dello sviluppo e del metabolismo.

Ci sono centinaia di diversi recettori G-proteina-accoppiati, e sono state identificate le funzioni di molti. GPR124, tuttavia, è relativamente insolito in quanto una porzione eccezionalmente grande dei progetti di proteine ​​su membrana nello spazio extracellulare. Kuo ei suoi colleghi, che studiano come i tumori di reclutare vasi sanguigni per nutrire e sostenere, sono stati attratti perché ha già dimostrato di essere coinvolti nei vasi sanguigni tumorali, anche se nessuno sapeva precisamente quello che ha fatto.

I ricercatori hanno iniziato cercando di vedere dove in un topo adulto è normalmente espresso il recettore. Essi hanno scoperto che si trova quasi esclusivamente sulle cellule endoteliali del cervello e del sistema nervoso centrale. (Cellule endoteliali rivestono i vasi sanguigni in tutto il corpo e il sangue di aiuto di fluire più agevolmente.) Quando i ricercatori topi privi la capacità di esprimere GPR124 allevati, sono morti come embrioni dopo circa 15 giorni di gestazione. Guardando sezioni di cervello, è stato facile capire perché.

"Questi embrioni non avevano vasi sanguigni che entrano loro forebrains o in via di sviluppo midollo spinale a tutti", ha detto Kuo. "E gli effetti erano molto specifica per il sistema nervoso poiché tutti gli altri organi avevano normale sviluppo dei vasi sanguigni." Il forebrain comprende la corteccia cerebrale, che svolge un ruolo chiave nella memoria, l'attenzione, la coscienza e il pensiero. Al contrario, controllare gli embrioni di topo, con la normale espressione di GPR124, ha iniziato a sviluppare i vasi sanguigni del cervello da circa 11,5 giorni.

Curiosamente, i ricercatori hanno notato che i tempi di sviluppo dei vasi coinciso con la formazione di un punto di controllo di sicurezza fisiologico chiamato la barriera emato-encefalica. La barriera, che è dovuto in parte alla particolare giunzioni strette tra le singole cellule epiteliali dei vasi sanguigni nel sistema nervoso centrale, assicura che solo selezionare molecole come l'ossigeno e glucosio avere accesso al cervello, e bar l'ingresso di batteri o molecole più grandi . Sfortunatamente, può anche bloccare l'ingresso di farmaci essenziali per curare il cancro o ictus, e in alcune malattie, come la sclerosi multipla, si ammette impropriamente cellule immunitarie autoreattive che attaccano il tessuto cerebrale.

Per studiare la coincidenza, Kuo e Kuhnert collaborato con studente laureato Michael Mancuso per mostrare che l'espressione GPR124 è richiesto in cellule endoteliali per regolare l'espressione di una proteina chiamata Glut1 noti per essere coinvolti nello sviluppo della barriera emato-encefalica. I risultati suggeriscono che GPR124 gioca anche un ruolo nello sviluppo di barriera.

Kuo e Kuhnert prossimo sovraespresse GPR124 nei topi e hanno seguito il loro sviluppo. Mentre i topi in un primo momento sembrava normale, hanno cominciato a sviluppare grandi grovigli di vasi sanguigni nei loro forebrains mentre sono invecchiato. Dopo circa un anno, quasi il 70 per cento dei topi mostrato questo tipo di hypervasculature anormali - ma solo nei loro cervelli. I risultati mostrano che l'azione di GPR124 è altamente specifico per il sistema nervoso centrale.

Eppure, l'identità del ligando del recettore rimane un mistero. Kuo ei suoi colleghi hanno collaborato con ricercatori provenienti da Facoltà di Ingegneria di Stanford per restringere le opzioni. Hanno usato una camera di microfluidica - una tecnica che, tra le altre cose, consente l'analisi del comportamento di singole cellule - appositamente costruito da studente laureato Amir Shamloo per studiare come le cellule endoteliali di topo che esprimono GPR124 reagito alle cellule provenienti da diverse parti del cervello. Shamloo lavora nel laboratorio di Sarah Heilshorn, PhD, professore assistente in scienza dei materiali e ingegneria.

I ricercatori hanno posizionato le cellule nel mezzo della camera, e riempito i canali su entrambi i lati di questi estratti del proencefalo - dove gli effetti del recettore sembrano essere concentrato - o romboencefalo, in cui il recettore non è essenziale. Essi hanno scoperto che le cellule endoteliali migrate solo verso l'estratto del prosencefalo, proprio come il sangue vasi crescono verso e penetrano nel cervello durante lo sviluppo embrionale.

"Questo è stato un punto di svolta", ha detto Kuo della collaborazione. "Abbiamo lottato per anni per modellare l'azione di questo recettore in vitro, ma non abbiamo potuto farlo senza queste camere microfluidica."

In futuro, i ricercatori prevedono di utilizzare i topi in cui possono alternare l'espressione di GPR124 e spegnere a piacimento per esaminare il suo ruolo nel cervello di sviluppo del tumore e ictus. Sperano anche di saperne di più su se GPR124 è coinvolto nella formazione della barriera emato-encefalica.

"Ci sono un numero enorme di disturbi che possono essere coinvolti espressione GPR124,", ha detto Kuo. "Siamo entusiasti di iniziare gli studi."

Altri ricercatori di Stanford coinvolti nello studio comprendono studente laureato Hsiao-Ting, laurea Vir Choksi e studioso postdottorato Mareike Florek, PhD. Ulteriori finanziamenti per la ricerca è venuto dal National Institutes of Health, American Heart Association, UK Medical Research Council, Brain Tumor Society e Goldhirsh Foundation.

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