Proteina legata alla malattia di Alzheimer ha anche ruolo nella progressione HIV

Marzo 19, 2016 Admin Salute 0 4
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Una proteina legata a malattie cardiache e il morbo di Alzheimer si trova ad essere un fattore di HIV. L'apolipoproteina (apo) E4 isoforma è stato implicato in neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer, le malattie cardiovascolari e ictus. Ora, i ricercatori presso gli Istituti Gladstone, l'Università della California, San Francisco, l'Università del Texas Health Science Center a San Antonio, e il programma di ricerca clinica Malattie Infettive, Uniformed Services University di Bethesda, nel Maryland hanno dimostrato che questa proteina è un preoccupante fattore di rischio per i tassi di progressione dell'AIDS e favorisce l'ingresso del virus HIV nelle cellule.

Lo studio è stato pubblicato il 16 giugno questione degli Atti della National Academy of Sciences USA (PNAS).

"La proteina apoE4 è il maggiore conosciuto fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer", ha detto Gladstone presidente e autore dello studio Robert W. Mahley. "Tuttavia, il suo ruolo in malattie infettive è stato meno ben definito."




ApoE ha tre isoforme che differiscono da un solo amminoacido. Eppure questa apparentemente piccola differenza sequenza ha profonde implicazioni per la struttura e la funzione della proteina. ApoE4 ha un legame intramolecolare supplementare che si traduce in una struttura più compatta, ed è anche più probabilità di essere instabili - caratteristiche che sono stati collegati ai suoi effetti deleteri. Sebbene il gene apoE3 è la più diffusa in tutte le popolazioni umane, con frequenze di 50% бІ%, la variante genetica che porta alla produzione di apoE4 è ampiamente distribuito; la sua prevalenza è del 15% б €%.

I diversi effetti delle isoforme apoE in altri contesti hanno portato i ricercatori a ipotizzare che una differenza simile potrebbe esistere in HIV.

Per verificare questa ipotesi, il dottor Mahley collaborato con Trevor Burt e Giuseppe M. McCune della University of California, San Francisco, Brian Agan e Matthew Dolan del Programma di Ricerca Clinica Malattie Infettive, e Sunil Ahuja della University of Texas Health Science Center at San Antonio per esaminare un ampio e ben caratterizzato coorte di 1267 soggetti HIV-positivi di europei e africani discesa americano e 1132 controlli sieronegativi etnicamente appaiati. L'obiettivo era quello di studiare le interazioni tra apoE e HIV in coltura.

Molte domande sono state di grande interesse. Ha apoE genotipo influenza la progressione della malattia? Non isoforme apoE influenzano l'ingresso delle cellule da HIV in modo concorde con l'impatto dei corrispondenti alleli APOE sulla progressione della malattia da HIV? Non le varianti genetiche di apoE trasmettono suscettibilità differenziale di demenza associata all'HIV, una condizione che condivide molte caratteristiche patogeni e clinici con la malattia di Alzheimer?

I ricercatori hanno trovato un decorso molto più veloce e la progressione di morte nei pazienti con due copie del allele apoE4 rispetto ai pazienti con due copie dell'allele apoE3. Il corrispondente isoforma apoE4 rafforzata in vitro HIV entry di fusione/cella di ceppi di HIV che utilizzano sia il CCR5 e CXCR4 coreceptors chemochine per entrare nella cellula. Tuttavia, il gene apoE4 non ha aumentato l'incidenza di demenza HIV-associata.

"Un grande corpo di evidenza suggerisce che i domini elicoidali anfipatiche di apolipoproteine ​​agiscono come inibitori della fusione", ha detto il dottor Mahley. "Ipotizziamo che questi domini in apoE inibiscono l'infezione da HIV in modo analogo alla clinica HIV inibitore della fusione Enfurvitide. I nostri risultati suggeriscono apoE4 è meno efficiente di apoE3 a inibire la fusione del virus HIV alle cellule bersaglio."

Polimorfismi nei geni ospitanti influenzano significativamente la suscettibilità al virus HIV-1 e il tasso di progressione della malattia. Lo studio di questi polimorfismi ha aumentato la comprensione della patogenesi HIV e informato lo sviluppo di nuove terapie antivirali.

I risultati di questo studio mostrano che apoE è un fattore determinante della patogenesi dell'HIV/AIDS e aumentare la possibilità che gli sforzi attuali nel Centro Gladstone per

Ricerca traslazionale per convertire apoE4 ad una molecola "apoE3-like" per il trattamento del morbo di Alzheimer potrebbe anche avere applicabilità clinica in malattia da HIV.

"Anche se abbiamo il sospetto che apoE4 avuto un ruolo in malattie infettive, questo aspetto dello studio è molto interessante per noi perché abbiamo già studi in corso per trovare piccole molecole che rendono apoE4 più come apoE3", ha detto il dottor Mahley. "Ora questi nuovi potenziali farmaci possono avere più valore di quanto inizialmente pensato."

Altri membri del gruppo di ricerca erano Weijing Lui e Hemant Kulkarni della University of Texas Health Science Center a San Antonio, Jeffrey E. Mold della University of California, San Francisco, Marielle Cavrois e Yadong Huang degli Istituti Gladstone, e Vincent C . Marconi dell'Università Uniformed Servizi di Scienze della Salute.

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