Proteine ​​metabolica lancia festa zucchero che nutre i tumori cerebrali

Marzo 29, 2016 Admin Salute 0 4
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

I ricercatori della University of Texas MD Anderson Cancer Center hanno rintracciato percorso di una proteina tumore-promozione nel nucleo cellulare e scoperto come, una volta lì, si spara un percorso metabolismo del glucosio su cui tumori cerebrali prosperano.

Hanno anche trovato un punto vitale lungo il cammino della proteina che può essere attaccato con un tipo di farmaco non ancora schierato contro glioblastoma multiforme, la forma più comune e letale di cancro al cervello. Pubblicato online da Nature Cell Biology, la carta illumina ulteriormente l'importanza di piruvato chinasi M2 (PKM2) nello sviluppo del cancro e nella progressione.

"PKM2 è molto attivo durante l'infanzia, quando si vuole la crescita rapida delle cellule, e alla fine si spegne cellule tumorali girano PKM2 indietro -. È sovraespresso in molti tipi di cancro", ha detto Lu Zhimin, MD, Ph.D., il senior autore di carta e professore associato presso il Dipartimento di Neuro-Oncologia del MD Anderson.




Lu e colleghi hanno dimostrato all'inizio di quest'anno che PKM2 nel nucleo attiva anche una serie di geni coinvolti nella divisione cellulare. L'ultima carta mostra come si innesca glicolisi aerobica, trasformazione del glucosio in energia, noto anche come effetto Warburg, su cui molti tipi di tumori solidi affidano per sopravvivere e crescere.

"PKM2 deve arrivare al nucleo per attivare i geni coinvolti nella proliferazione cellulare e l'effetto Warburg,", ha detto Lu. "Se siamo in grado di tenerlo fuori dal nucleo, possiamo bloccare entrambe le vie promotori del cancro. PKM2 potrebbe essere il tallone d'Achille 'per il cancro."

Individuando i passi complicati necessarie per PKM2 di penetrare nel nucleo, Lu e colleghi hanno trovato un target potenzialmente druggable che potrebbe mantenere la proteina bloccato nel citoplasma della cellula.

MEK, ERK emergere come bersagli

Il processo inizia quando il fattore di crescita epidermico collega al suo recettore sulla superficie cellulare.

Questo porta a:

* L'attivazione della proteina MEK, che a sua volta attiva ERK.

* ERK attaccare un gruppo fosfato ad un punto specifico sulla PKM2.

* La fosforilazione adescamento PKM2 per una serie di passaggi che culminano nel suo legame alla importina proteina, che è all'altezza del suo nome prendendo PKM2 attraverso la membrana nucleare.

Una volta nel nucleo, il team ha dimostrato che PKM2 attiva due geni cruciali per la glicolisi aerobica e un altro che giunzioni PKM RNA per rendere ancora più PKM2.

Un esperimento di applicare vari farmaci-chinasi inibizione di linee di cellule di glioblastoma umano ha dimostrato che solo un inibitore/ERK MEK impedito contrabbando EGF-indotta PKM2 nel nucleo. ERK allora è obbligatorio per PKM2 di entrare nel nucleo.

"Inibitori MEK/ERK non sono stati ancora provato in glioblastoma multiforme", ha detto Lu. Phosporylated PKM2 è un potenziale biomarcatore per identificare i pazienti che sono candidati per gli inibitori di MEK/ERK volta sono sviluppati questi farmaci.

MEK inibitore blocca la crescita tumorale

I ricercatori hanno anche scoperto che i due geni glicolisi attivati ​​da PKM2, chiamati GLUT1 e LDHA, sono necessari per il consumo di glucosio e la conversione del piruvato in lattato, fattori cruciali per l'effetto Warburg. L'esaurimento PKM2 in linee cellulari tumorali ridotto consumo di glucosio e la produzione di lattato.

Nei topi, che riducono PKM2 bloccato la crescita dei tumori cerebrali. Re-esprimono il tipo selvaggio di proteine ​​causato tumori per crescere. Tuttavia, ri-espressione di una proteina mutante PKM2 che ha perso la sua capacità di entrare nel nucleo non è riuscito a promuovere la formazione del tumore. Esperimenti in linee cellulari umane glioblastoma mostravano lo stesso effetto.

Iniettando il MEK inibitore selumetinib in tumori inibito la crescita tumorale, ridotta ERK fosforilazione, espressione PKM2 e produzione di lattato nei topi. In 48 campioni tumorali umani, il team ha scoperto che l'attività di EGFR, ERK1/2 e PKM2 erano fortemente correlati.

Causa di PKM2 sovraespressione

Lu e colleghi hanno anche pubblicato un documento in Molecular Cell che ha rivelato un meccanismo per la sovraespressione di PKM2 in glioblastoma. Essi hanno scoperto che l'attivazione del recettore EGF attiva NF-KB, che porta ad una serie di eventi che culminano nel gene attivazione PKM2.

Livelli PKM2 sono stati misurati in campioni tumorali di pazienti 55 glioblastoma trattati con chirurgia standard di cura, la radioterapia e la chemioterapia. Il 20 con bassa espressione PKM2 avuto una sopravvivenza mediana di 34,5 mesi rispetto a 13,6 mesi per i 35 pazienti con alti livelli di PKM2.

Livello di espressione PKM2 in 27 astrocitomi di basso grado era circa la metà della espressione trovata in glioblastomi grado superiore.

"In questi due documenti, si mostra come PKM2 è sovraespresso nei tumori, come si entra nel nucleo, che l'ingresso nucleare è essenziale per lo sviluppo del tumore, e ha individuato potenziali farmaci e un biomarker che potrebbe utilmente trattare le persone", ha detto Lu.

Co-autori della carta Nature Cell Biology sono primo autore Weiwei Yang, Ph.D., Yanhua Zheng, Ph.D., Yan Xia, Ph.D., e Haitao Ji, Ph.D., del Dipartimento di MD Anderson Neuro-Oncologia e Brain Tumor Center, Xiaomin Chen, Ph.D., del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare del MD Anderson; Ken Aldape, MD, Dipartimento di Patologia del MD Anderson; Fang Guo, Ph.D., Nanomedicina Center, Shanghai Research Institute, Accademia Cinese delle Scienze; Costas Lyssiotis, Ph.D., e Lewis Cantley, Ph.D., Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School.

Questa ricerca è stata finanziata da sovvenzioni dal National Institutes of Health (numeri 2RO1CA109035, RO1GM068566 e RO1GM56302), Cancer Support Center Grant MD Anderson (CA16672) dal National Cancer Institute; e un assegno di ricerca dal Cancer Prevention and Research Institute del Texas.

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha