Proteine ​​motore può essere Auto per Drug Delivery

Maggio 11, 2016 Admin Salute 0 4
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Proteine ​​motrici specializzati che trasportano merci all'interno delle cellule potrebbero essere trasformati in macchine su scala nanometrica per la consegna della droga, secondo bioingegneri. Alterazione chimica della funzione delle proteine ​​'potrebbe anche aiutare a inibire la crescita di tumori cancerosi.

Ogni cellula del corpo contiene proteine ​​motrici che traghettano carico come cromosomi, mitocondri o fasci di proteine, sia dal centro della cella sua periferia o dalla periferia verso il nucleo. La maggior parte delle proteine ​​motrici contengono due domini motore, o teste, che sono collegati a un dominio cargo legame comune, o la coda.

"Pensate a come un treno merci a livello molecolare", ha detto William Hancock, professore associato di bioingegneria, Penn State. "E funziona su binari cilindrici - o microtubuli - fatto di molti subunità proteiche ingranato insieme in un lungo polimero che è un decimillesimo del diametro dei capelli."




Hancock ei suoi colleghi stanno studiando una particolare proteina nota come motore kinesin-2. Stanno cercando di capire i meccanismi molecolari di come queste proteine ​​su scala nanometrica si spostano all'interno della cellula.

"Proteine ​​motrici kinesin muovono cambiando la loro forma", spiega Hancock. "I due domini motore alternativamente legano al microtubulo, generano forza e poi staccare, e il conseguente spostamento trascina il carico in avanti."

Per alimentare questo movimento della mano-over-mano, le proteine ​​convertono l'energia chimica di molecole di ATP - una comune fonte di energia nelle cellule - in lavoro meccanico. Ma c'è un problema se le proteine ​​cadere le loro tracce.

"Quando un motore si lega al microtubuli, che 'cammina' di circa 100 gradini - ogni passo di essere otto nanometri - prima di staccare", ha detto Hancock, i cui risultati è apparso in un recente numero di Current Biology. "E le proteine ​​sono così piccole che, se entrambi i domini motore lasciarsi andare, le proteine ​​e il loro carico si disperderebbe in pochi millisecondi. Questo profondo effetto di diffusione è uno dei luoghi dove il mondo nanoscala differenzia sostanzialmente dal mondo macro-scala che normalmente viviamo. "

La chiave per trasportare con successo il carico da un punto ad un altro sta nel perfetto coordinamento tra i due domini motore. In qualsiasi momento, uno dei domini motore deve sempre essere vincolato alla traccia.

"Ogni dominio motore è di per sé un enzima che altera continuamente la meccanica e la biochimica degli altri", ha spiegato Hancock, il cui lavoro è finanziato dal National Institutes of Health. "E stiamo cercando di capire il coordinamento meccanico tra i due domini. Si può pensare ad esso come camminare su due piedi, ma non c'è cervello per controllare quando un passo è preso, solo un collegamento meccanico tra i due piedi."

I ricercatori hanno scoperto che la cordicella che collega i domini motore al resto della molecola è più in kinesin-2 motori che in altre proteine ​​kinesin, che impedisce un efficace coordinamento meccanico tra i due domini motore.

"Se pensi di questo dominio linker come una corda elastica tesa, qualsiasi forza ad un'estremità sarà comunicato in modo molto efficiente per l'altra estremità. Così i due motori in grado di comunicare in modo molto efficiente e la tempistica dei loro passi è strettamente coordinato", ha detto Hancock . "Ma se il cavo è molto sciolto, le forze di un dominio del motore sono scarsamente comunicati agli altri e la tempistica precisa dei loro passi è interrotto. Questo è un grande effetto e riduce le prestazioni del kinesin-2."

Per confermare i loro risultati, i ricercatori hanno allungato artificialmente le pastoie sulle proteine ​​kinesin-1 motore. Questi motori traghetto sostanze chimiche su distanze molto maggiori - come nei neuroni che possono essere un metro di lunghezza - e il coordinamento tra i due domini motore è molto efficiente.

I ricercatori hanno scoperto che quando sono stati allungati i pastoie su kinesin-1 motori, la comunicazione tra le due teste era diminuita.

Hancock ritiene che la comprensione del rapporto tra la lunghezza del filo di collegamento e la comunicazione tra i domini motore potrebbe offrire nuovi bersagli per farmaci che inibiscono kinesins.

"Ci sono un sacco di kinesins coinvolte nella divisione cellulare, e il cancro è la divisione cellulare incontrollata", ha detto Hancock. "La nostra speranza è che questa conoscenza aiuterà nella progettazione di nuovi farmaci che bloccano i motori durante la divisione cellulare e quindi rallentare la crescita dei tumori."

I ricercatori ritengono inoltre che il sistema di trasporto kinesin potrebbe in futuro essere progettato su microchip.

"La nostra idea è che si può collegare cargo - farmaci, anticorpi, sequenze di DNA o RNA - ed i motori li avrebbe portati attraverso microcanali su un tipo lab-on-a-chip di dispositivo", ha aggiunto Hancock. "Abbiamo già avuto successo con la collocazione di queste proteine ​​in canali microengineered e raggiungere trasporto in questi sistemi."

Altri ricercatori sulla carta includono Gayatri Muthukrishnan, neolaureato di dottorato, Penn State; Yangrong Zhang, neo-laureato di dottorato, Penn State e attualmente borsista post-dottorato presso la Northwestern University, e Shankar Shastry, studente di dottorato, Penn State.

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