Proteine ​​'triboli' implicato in comune e aggressiva forma di leucemia

Giugno 6, 2016 Admin Salute 0 10
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"Animaletti pericolosi non erano mai state direttamente collegate alla malignità umana", dice l'autore senior Warren S. Pera, MD, PhD, Professore Associato di Patologia e Medicina di Laboratorio. "Questa è una nuova proteina di cancro umano e ha un effetto specifico e schiacciante quando espresso in cellule staminali ematopoietiche, il tipo di cellula che dà origine a tutti gli elementi del sangue."

Tre linee di evidenze implicano Tribbles in AML. In primo luogo, tutti i topi ingegnerizzati per esprimere Tribbles-2 (Trib-2) nelle cellule staminali ematopoietiche sviluppate AML. Hanno anche scoperto che Trib-2 inibito C/EBPA, un'altra proteina che viene spesso mutato in pazienti con LMA. Inoltre, l'espressione della proteina Tribbles stata elevata nei campioni di sangue di pazienti con LMA, inoltre suggerendo che essa contribuisce a AML. Nel complesso, i risultati suggeriscono che Animaletti pericolosi induce AML inattivando la proteina C/EBPA. I risultati sono stati pubblicati nel numero di questa settimana di Cancer Cell.




AML è un tumore maligno che si pone nei globuli bianchi e sviluppa quando c'è un difetto in cellule immunitarie immature nel midollo osseo. In AML, l'incontrollata crescita esagerata e l'accumulo di globuli bianchi porta ad anemia e carenza di globuli bianchi normali nel sangue. AML è il tipo più comune di leucemia negli adulti, con una stima di 10.100 nuovi casi segnalati ogni anno.

Pera, anche un ricercatore nel Abramson Famiglia Cancer Research Institute presso la Penn; primo autore e borsista postdottorato Karen Keeshan, PhD; e colleghi hanno trovato Animaletti pericolosi per caso cercando i partner molecolari di un'altra proteina chiamata Notch. Notch è un interruttore molecolare di sorta, attivando la trascrizione del gene nel nucleo di molti tipi di cellule e, a seconda del contesto biochimico, trasforma alcuni percorsi on e off altri.

Pera e colleghi sapevano da studi mosca della frutta che la proteina Tribbles era legato alla crescita cellulare e la determinazione cellula-destino ed è strettamente legato al gene Tribbles nei mammiferi. In realtà, triboli è così chiamato perché, se mutato in mosche, che induce le cellule a proliferare in maniera incontrollata.

Accumulando prove da diversi gruppi dimostra che funziona Animaletti come impalcatura per riunire un complesso che media la degradazione delle proteine. È richiesta la degradazione delle proteine ​​per la normale funzione cellulare; Tuttavia, i dati di laboratorio pera suggerisce che gli errori nell'espressione del gene Tribbles possono portare alla degradazione delle proteine ​​che tengono sotto controllo il cancro, come soppressori tumorali. "Una delle nostre sfide attuali è quello di determinare quali altre proteine ​​Tribbles degrada a causare la leucemia", dice Pera.

I risultati nei topi sono stati convalidati in un ampio database di pazienti affetti da cancro umano. In un sondaggio di espressione genica nei pazienti con LMA, alta espressione Tribbles è stato trovato in un sottogruppo di pazienti che erano stati precedentemente caratterizzate da difetti di C/EBPA.

Secondo Keeshan, "difetti C/EBPA sono stati individuati anche nel cancro del polmone e altri tumori, suggerendo la possibilità che Trib2 disregolazione può essere identificato in altri tumori. Inoltre, collegando Trib2 di cancro umano aggiunge ulteriore supporto al concetto che mira la proteina Macchine degrado sarà una strategia utile nel trattamento di tumori maligni. "

Questo lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health, la leucemia e Lymphoma Society, e Damon Runyon Cancer Research Foundation. Co-autori, oltre a Pera e Keeshan, sono Yiping Egli, Olga Shestova, Lanwei Xu, Hong Sai, Carlos G. Rodriquez, Ivan Maillard, John W. Tobias, e Martin Carroll, il tutto da Penn, insieme a Bas J. Wouters, Peter Valk, e Ruud Delwei da Erasmus Medical Center (Rotterdam, Paesi Bassi) e Jon C. Aster, Brigham and Women Hospital (Boston).

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