Quale anti-HIV combinazioni di farmaci funzionano meglio e perché?

Maggio 25, 2016 Admin Salute 0 3
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Utilizzando una formula matematica che misura accuratamente il grado in cui l'infezione da HIV di cellule del sistema immunitario è in stallo dalla terapia antiretrovirale, AIDS esperti della Johns Hopkins hanno calcolato esattamente quanto bene decine di tali farmaci anti-HIV di lavoro, da solo o in una delle 857 combinazioni possibili , nel sopprimere il virus. I risultati di recenti ricerche del team mostrano come alcune combinazioni funzionano meglio di altri a impedire la replicazione virale, e mantenere la malattia sotto controllo.

"I nostri risultati dello studio dovrebbero aiutare i ricercatori e medici sviluppare trattamenti più semplici, utilizzando sia i farmaci nuovi o esistenti, per le persone che stanno iniziando la terapia o persone che hanno già provato e sviluppato una resistenza ad un'altra combinazione", dice ricercatore senior studio e specialista in malattie infettive Robert Siciliano, MD, Ph.D.

Siciliano, professore presso la Scuola Johns Hopkins University di Medicina e un Howard Hughes Medical Institute, e colleghi hanno costruito lo strumento di misurazione, chiamato potenziale inibitorio istantanea, o IIP, in laboratorio diversi anni fa analizzando la forma di dose di droga curve di risposta in cellule del sistema immunitario umano con infezione da HIV. Essi hanno scoperto che pendenza delle curve 'riflette la misura in cui i piccoli aumenti la quantità di farmaci possono sopprimere ulteriormente i tentativi da parte del virus di riprendersi, riprodursi e diffondersi.




I ricercatori dicono che i loro risultati più recenti di studio, che sarà pubblicato sulla rivista Nature Medicine on line 19 febbraio, insieme ad altri studi recenti, forniscono preziose informazioni ai medici circa la potenziale forza di diverse terapie farmacologiche combinazione, e può aiutare a razionalizzare e sartoria so- chiamato terapia antiretrovirale altamente attiva, o HAART, come pochi farmaci possibili in base alle esigenze. Diverse centinaia di migliaia di più di 1 milione di americani che vivono con la malattia da HIV sta utilizzando HAART per combattere la malattia.

Tra i principali risultati del recente studio era che le combinazioni di farmaci più potenti inclusi il efavirenz droga (un inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici) e darunavir (un inibitore della proteasi.) Secondo i calcoli del team Hopkins, il mix di droga soppressa la replicazione virale di oltre un trilione di volte, sufficienti per prevenire l'infezione di ogni singolo linfocita, o cellule del sistema immunitario, di cui ci sono un trilione nel corpo.

Il farmaco meno potente è risultato essere uno dei più antichi farmaci anti-HIV, d4T, o stavudina (un analogo nucleosidico inibitore della trascrittasi inversa), che aveva il potere di sopprimere la replicazione virale di meno di 10 volte se usato da solo ( anche se, Siciliano sottolinea, funziona molto meglio se assunto in combinazione con altri farmaci.)

Siciliano dice la combinazione più utilizzata, una sola pillola denominata Atripla, composto di tenofovir disoproxil fumarato (un analogo nucleotidico inibitore della trascrittasi inversa), emtricitabina (un analogo nucleosidico inibitore della trascrittasi inversa), ed efavirenz, è stata in grado di ridurre la replicazione virale come pochi come una su un miliardo.

Siciliano osserva, tuttavia, che qualsiasi combinazione farmaco che sopprime la replicazione virale al grado che su 100.000 linfociti esposti ai farmaci, un solo linfociti rischia di essere infettati (per cinque riduzioni dieci volte) - è sufficiente a mantenere la malattia sotto controllo, fino a quando le persone prendono il loro farmaco come prescritto.

"Questo significa che l'accesso globale ai farmaci anti-HIV potrebbe anche migliorare come sviluppiamo le combinazioni più semplici di un minor numero di farmaci per ottenere vicino soppressione totale", spiega Siciliano. Meno di 7 milioni dei 34 milioni di persone in tutto il mondo affette da HIV sono in terapia antiretrovirale, egli osserva.

Il team della Johns Hopkins basa i suoi nuovi calcoli su cinque anni di analisi di quanto i farmaci antiretrovirali ostacolano passaggi chiave del ciclo di vita del virus HIV, impedendogli di replicarsi e infettare altre cellule del sistema immunitario.

Gli scienziati hanno per decenni incentrati su più farmaci mira diversi enzimi che sono fondamentali per il ciclo di vita del virus, pensando che più barriere lungo la catena potrebbe migliore replica arresto.

Anche se la strategia ha funzionato, gli scienziati hanno avuto, fino ad oggi, nessuna teoria per spiegare perché alcune combinazioni di farmaci hanno lavorato bene e altri no. Infatti, sottolineano, una delle più recenti classi di farmaci anti-HIV, i cosiddetti inibitori dell'integrasi, non ha funzionato bene come singoli trattamenti droga in esperimenti di laboratorio, ma erano altamente efficace nelle persone quando combinato con altri farmaci.

Siciliano dice che, a seguito di recenti ricerche del team Hopkins e un altro dei loro recenti scoperte, pubblicate su Science Translational Medicine a luglio, gli esperti possono finalmente dimostrare come differenti combinazioni di farmaci distruggono e fermare la replicazione virale.

I ricercatori hanno trovato che le curve più ripide si è verificato quando il farmaco mirato una fase del ciclo di vita del virus HIV, in cui, sono stati necessari molti copie di enzimi virali. Citando inibitori della proteasi come esempio, Siciliano dice più copie di proteasi sono necessari per scindere il virus in centinaia di parti lavorativi prima HIV può infettare una nuova cellula del sistema immunitario. Lui continua a dire che "un livello di cooperazione inter-enzima" sta accadendo, specifici per ogni fase di replicazione dell'HIV.

"La nostra ricerca mostra che i farmaci come gli inibitori della proteasi funzionano davvero come un interruttore on-off", spiega Siciliano. "Al di sopra di una certa concentrazione, questi farmaci si spengono completamente la replicazione virale Quando si ha solo una copia di un enzima virale necessaria in qualsiasi parte fondamentale del ciclo di vita del virus HIV, un po 'di più della droga non si darà molto di più di soppressione,. Ma, quando si dispone di più di una copia di enzima necessario per la replicazione virale, quindi la curva dose-risposta per il farmaco sarà molto ripida, e un po 'di più della droga si spegne del tutto la replicazione virale, che è quello che vogliamo.

"E 'gratificante per avere finalmente una metrica coerente per la valutazione farmaci HAART che offre informazioni affidabili su come funzionano a fermare la replicazione di HIV, e che ci dà anche un obiettivo di base per la soppressione a meno di uno su 100.000 cellule immunitarie infezione in presenza di qualsiasi combinazione di farmaci ", aggiunge.

L'indice di inibizione Johns Hopkins è stato sviluppato per confrontare il livello di inibizione virale da farmaci diversi in classi diverse e per mostrare come potrebbero essere classificati.

Dopo aver misurato le diverse potenze di molti farmaci, Siciliano ha condotto la sua prossima serie di esperimenti di laboratorio per concentrarsi sulla spiegazione dietro diversi punti di forza di inibizione virale. Gli scienziati hanno misurato le variazioni delle curve dose-risposta, riportando i risultati in grafici e confrontando le curve inclinate per ogni farmaco o combinazione di farmaci.

Il finanziamento per questo studio, condotto esclusivamente presso la Johns Hopkins, è stato fornito dal Howard Hughes Medical Institute e l'Istituto Nazionale di allergie e malattie infettive, un membro del National Institutes of Health (NIH).

Oltre Siciliano, altri ricercatori Hopkins che hanno partecipato a questo studio sono stati piombo investigatore Benjamin Jilek, Ph.D .; Melissa Zarr, B.Sc .; Maame Sampah, B.Sc .; Alireza Rabi, B.Sc .; Cynthia Bullen, B.Sc .; Giugno Lai, B.Sc .; e Lin Shen, M.D., Ph.D.

Attualmente, ci sono più di 34 milioni di persone nel mondo vivono con l'HIV, tra cui circa 1.178.000 negli Stati Uniti.

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