Reazione infiammatoria Drives resistenza ormonale nel cancro, studio suggerisce

Aprile 8, 2016 Admin Salute 0 2
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Nel 10 Febbraio 2006 Cell, i ricercatori segnalano nuove prove per spiegare il motivo per cui il cancro alla prostata e di altri tumori ormono-dipendenti possono diventare resistenti alle terapie ormonali. I loro risultati suggeriscono inoltre che un meccanismo simile può svolgere un ruolo fondamentale nella fisiologia riproduttiva, tra cui eventi critici di gravidanza.

Guidati da Michael Rosenfeld e David Rose presso l'Università della California, San Diego, il gruppo trovato negli studi di colture cellulari che i cosiddetti macrofagi - componenti del sistema immunitario innato che guidano le reazioni infiammatorie - di interagire fisicamente con le cellule del cancro alla prostata. Tale interazione, a sua volta, inverte l'attività dei recettori ormonali nelle cellule tumorali che rispondono agli androgeni, come il testosterone, portando a cambiamenti nella espressione di altri geni. Co-autori prima dello studio erano Ping Zhu e Sung Hee Baek, anche di UCSD.

"Mentre la resistenza ormone può probabilmente essere acquisita in vari modi, sembra forse abbiamo scoperto un contributo generale di ormone resistenza nel carcinoma della prostata", ha detto Rosenfeld.




"Resistenza ormonale è un problema particolare nel cancro della prostata, in cui si verifica in una percentuale molto elevata di casi," Rose aggiunto. "Pensiamo che abbiamo ora fatto un collegamento tra infiammazione e la resistenza a particolari farmaci contro il cancro."

Gli androgeni, che agisce tramite i recettori degli androgeni, sono essenziali per la normale crescita e la funzione della ghiandola prostatica e sono stati implicati nella progressione del cancro alla prostata. Modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARMs) --drugs destinati a inibire l'attività dei recettori degli androgeni - sono pertanto un trattamento standard per il cancro alla prostata. Tuttavia, tumori della prostata diventano spesso resistenti a tale trattamento. Una simile, anche se meno comune, fenomeno può verificarsi anche in tumori della mammella trattati con farmaci che hanno come target il recettore ormonale per gli estrogeni.

Il nuovo studio riporta che una sostanza chimica infiammatoria prodotta dai macrofagi può portare alla resistenza mettendo in moto altre modifiche che invertire la funzione di SARMs. Tali alterazioni, in effetti, si rivolgono i farmaci recettori inibendo androgeni in attivatori.

"Questa è l'ultima cosa che vuoi perché questo rende la prostata e il cancro crescere", ha detto Rosenfeld.

Macrofagi del sistema immunitario infiltrarsi quasi tutti i campioni di tumore della prostata, i ricercatori hanno trovato. Essi inoltre hanno dimostrato che bloccando una delle principali sostanze chimiche secrete dai macrofagi impedito SARMs da stimolare i recettori degli androgeni, la prova che la sostanza chimica infiammatoria svolge un ruolo critico nello sviluppo di resistenza al farmaco.

Tale interazione chimica dipende da una porzione del recettore degli androgeni che è specifico per tutti i recettori steroidi sessuali, compresi i recettori degli estrogeni e del progesterone, hanno riferito. Quella regione del recettore è responsabile per arruolare una proteina che rileva segnali infiammatori, consentendo SARMs attivare geni normalmente stimolate da recettori ormonali attivi, secondo i ricercatori.

I risultati suggeriscono "alcuni molto invitante potenziali" bersagli per i farmaci che potrebbero impedire lo sviluppo di resistenza ormonale nel cancro, Rosenfeld ha detto. Tuttavia, i ricercatori esortano cautela in quanto tali progressi potrebbero richiedere molto più studio.

Essi sottolineano che i risultati estendono il potenziale ruolo dei macrofagi nelle malattie. Ad esempio, studi precedenti da parte dei ricercatori hanno suggerito un meccanismo simile in base al quale i macrofagi in cellule di grasso possono portare a insulino-resistenza, Rose ha detto. I macrofagi hanno ruoli chiari in aterosclerosi, hanno aggiunto.

I risultati inattesi anche portato il gruppo ad una domanda imbarazzante. "Qual è la ragione evoluzionistica per questo meccanismo fisiologico?" Chiese Rose. "Certamente non si pone nel contesto di tumori ormone-resistenti."

I ricercatori hanno scoperto prove preliminari suggeriscono che i macrofagi possono indurre inversioni importanti nell'attività gene regolato da un ormone estrogeno in un modo simile. Il meccanismo può quindi giocare un ruolo nel gene cambiamenti di espressione connessi con l'impianto di un ovulo fecondato in utero, suggeriscono, un processo che costituisce un 'evento infiammatorio,' hanno detto.

"Infiammazione locale in risposta ad accumulo di tessuto di macrofagi e di altre cellule immunitarie precede ogni evento riproduttivo importante nelle ovaie e utero, da ovulazione l'impianto [di un ovulo fecondato] e le mestruazioni", ha scritto Malcolm Parker dell'Imperial College di Londra in anteprima. L'attuale studio suggerisce che infiltrandosi macrofagi possono fornire segnali per "l'espressione locale di geni altrimenti repressi dai recettori degli ormoni sessuali."

Tali meccanismi possono giocare un ruolo importante in vari processi riproduttivi, quali l'induzione di contrazioni muscolari caratteristici del lavoro, Parker aggiunto. Il processo può quindi avere importanti implicazioni per la comprensione disordini riproduttivi, come il parto pretermine, ha suggerito.

"Parto pretermine è ora ampiamente considerato come una malattia infiammatoria che rappresenta la maggior parte delle morti neonatali", ha osservato Parker. "Nuove sfide Quindi, sollevando il velo che copre un meccanismo molecolare finora non riconosciuta, [lo studio] ha fissato. Nessuna di queste sfide è più importante di tradurre questa nuova informazione molecolare in terapie più efficaci per i tumori ormone-dipendenti e disturbi riproduttivi comuni . "

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