Recettore droga chiave: simulazione Atom-livello di una proteina recettore accoppiato G potrebbe portare a una migliore progettazione di farmaci

Aprile 27, 2016 Admin Salute 0 3
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Circa il 40 per cento di tutti i farmaci agiscono sui recettori accoppiati alle proteine ​​G cellule '(GPCR). Uno di questi recettori, beta sito recettore 2 adrenergici (B2AR), si trasforma naturalmente tra due configurazioni di base; conoscere la posizione esatta di ciascuno dei circa 4.000 atomi è fondamentale per garantire una perfetta aderenza tra esso e il farmaco.

Ora, i ricercatori della Stanford e Google hanno condotto una simulazione atomo di scala senza precedenti della trasformazione del sito recettore, una prodezza che potrebbe avere un impatto significativo sulla progettazione di nuovi farmaci.




Questo è il primo progetto scientifico per essere completato utilizzando la piattaforma di cloud computing di Google Exacycle, che permette agli scienziati di sgranocchiano grandi dati sui server di Google durante i periodi di domanda bassa della rete.

Lo studio è stato pubblicato online su Nature Chemistry il 15 dicembre.

Come tipo di GPCR, il B2AR è una molecola che si trova all'interno della membrana della maggior parte delle cellule. Varie molecole del corpo interagiscono con l'esterno del recettore, come due mani stringono, per eseguire un'azione all'interno della cellula.

"GPCR sono il gateway tra l'esterno della cellula e l'interno," ha detto il co-autore Vijay Pande, professore di chimica e, per cortesia, di biologia strutturale e informatica presso la Stanford. "Sono così importante per la biologia, e sono una via di segnalazione esistente naturale per i farmaci di attingere."

Circa la metà di tutti i farmaci noti - tra cui i prodotti farmaceutici e molecole naturali come la caffeina - bersaglio alcuni GPCR, e molti nuovi farmaci sono stati progettati con questi siti recettoriali in mente. Del 2012 il Premio Nobel per la Chimica è stato co-assegnato a Brian Kobilka, professore presso la Scuola di Medicina dell'Università di Stanford, per il suo ruolo nella scoperta e la comprensione GPCR.

Tradizionalmente, mappe che illustrano ogni atomo di GPCR, e altri recettori, sono create attraverso una tecnica chiamata cristallografia a raggi X. La tecnica è standard, ma può visualizzare solo una molecola nel suo stato di riposo; recettori cambiare naturalmente le configurazioni, e le loro forme intermedie potrebbero anche avere potenziale medico.

Nello sviluppo di un farmaco, gli scienziati spesso eseguito un programma per computer, noto come un programma di espansione, che predice quanto bene la struttura atomica di un farmaco proposta si inserisce nel recettore noto.

Nel caso di GPCR, per esempio, le tecniche di cristallografia a raggi X hanno teceptors dettagliate '"a" e configurazioni "OFF"; molti farmaci sono stati specificamente progettati per adattarsi a questi siti. Gli scienziati si aspettano, però, che esistono altre configurazioni fruttuosi. Molti farmaci impegnarsi con siti GPCR, anche se modelli computazionali suggeriscono che essi non si adattano una delle due configurazioni del sito di reazione definiti.

Le simulazioni al computer di forma di un GPCR perché trasforma da "on" a "off" potrebbe creare un catalogo più spessa di profili sito reazione, Pande ha detto, e fornire agli scienziati una migliore punto di partenza per la progettazione di farmaci computazionale e più scoperte.

Un attacco basato su cloud

Per simulare le alternative GPCR allo stesso precisione a livello di atomi di cristallografia a raggi X, tuttavia, sarebbe troppo lungo con metodi di calcolo tradizionali.

"L'onere computazionale di un modello che è fedele ai dettagli atomici è molto alto", ha detto Pande. "Un processore del computer molto veloce in grado di calcolare un miliardesimo di secondo di questa reazione in un giorno computer. Quindi, se si vuole simulare una reazione completa su una scala temporale millisecondo, sta andando a prendere milioni di giorni."

Invece, Pande e colleghi sfruttato la potenza del sistema di calcolo Exacycle cloud di Google, che sfrutta una rete distribuita di computer per elaborare i dati in parallelo.

La simulazione B2AR costituito da quasi 60.000 atomi. Ogni sistema Exacycle simulato decine di migliaia di traiettorie casuali che questi atomi potrebbero prendere come la proteina ha spostato la sua forma, generando circa 250.000 strutture molecolari per sistema simulato.

I ricercatori hanno poi scritto algoritmi per identificare le configurazioni generate più coerente e passare al setaccio quel gruppo per gli Stati che sono il più probabile in realtà esistere dati i vincoli del mondo reale.

In totale, i ricercatori hanno simulato 2,5 millisecondi - una eternità virtuale in tempo di reazione chimica, gli autori hanno detto - del recettore passando da "a" a "off", catturando ogni configurazione valida di atomi in mezzo. Queste strutture intermedie possono essere sperimentalmente confermate, Pande ha detto, ma ancor prima che ciò accada, si può guidare la progettazione di farmaci più efficaci. In particolare, gli autori hanno dimostrato che diverse classi di farmaci sono preferiti da diversi stati GPCR intermedi.

"C'è un po 'di tensione in questo momento tra il fare questo tipo di lavoro con hardware specializzato o con l'hardware generale commodity, come abbiamo fatto", ha detto Pande. "Le risorse cloud sono molto più accessibili alla comunità scientifica in generale, e credo che abbiamo mostrato qui che, con il giusto metodo e gli algoritmi, si può fare la stessa qualità di lavoro."

La prossima sfida "ridicolo"

Il lavoro nasce da un progetto chiave Simbios, Centro NIH for Biomedical Computation a Stanford, una collaborazione decennale vecchio tra un ampio gruppo di bioingegneria, chimica, biologia e informatica docenti presso la Stanford e la Stanford School of Medicine.

"Questo lavoro rappresenta davvero una chiave di volta per i tipi molecolari di calcoli che un gruppo eterogeneo di persone in grado di affrontare, ed è una sfida che ho pensato è stata davvero superare i limiti", ha detto Pande. "Dieci anni fa avrei detto questo è ridicolo, anche solo cinque anni fa, ci siamo sentiti un po 'fuori mano.

"Ma abbiamo riunito le persone che sono veramente al top del loro gioco, e di essere in mezzo alla gente come quella che si spinge davvero di essere il meglio che si può."

Ha chiesto di proiettare il prossimo passo folle in questa ricerca, cosa che potrebbe richiedere altri 10 anni per svilupparsi, Pande ha detto che gli piacerebbe veramente sviluppare simulazioni atomistiche simili di processi alla scala di un intero cellulare.

Una sfida fondamentale di combattere una malattia come il cancro, ha detto, è che le cellule tumorali utilizzano proteine ​​normali per condurre processi anomali. Decifrare come le cellule e le proteine ​​si comportano (o, meglio, si comportano male) su scala molecolare, ha detto, potrebbe aiutare gli scienziati farmaci di design che colpiscono le vie molecolari specifici per combattere il cancro.

"Avremo bisogno di spingere i confini di entrambi i computer e algoritmi," ha detto Pande, "ma i passaggi concettuali ci sono."

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