Reconnaissance genetica Identifica nuovi geni del cancro del Colon

Maggio 14, 2016 Admin Salute 0 6
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In uno studio che realizza la promessa della partecipazione in Progetto Genoma Umano, i ricercatori dell'Howard Hughes Medical Institute hanno pettinato attraverso un catalogo di tutti gli enzimi tirosin chinasi note per identificare nuove mutazioni genetiche che si verificano in una frazione significativa di tumori del colon.

I ricercatori hanno conosciuto per anni che l'attività anormale di tirosin-chinasi può accelerare lo sviluppo di alcune forme di cancro. In questa prima-di-un-genere sondaggio, i ricercatori hanno utilizzato un approccio lungimirante per lo screening dei geni che producono tirosin-chinasi - un ragionamento che da qualche parte in questo paesaggio genomico che potrebbero incontrare nuove mutazioni che spingono il cancro del colon e altri tipi di cancro.

I ricercatori - tra cui Howard Hughes Medical Institute investigatori Bert Vogelstein e Sanford Markowitz-- pubblicato i loro risultati nel 9 Maggio 2003, numero della rivista Science. Vogelstein è al Cancer Center Sidney Kimmel Comprehensive presso la Johns Hopkins University, e Markowitz è a Case Western Reserve University e University Hospitals di Cleveland.




Il punto di partenza per gli studi è stato un catalogo dettagliato di tutte le chinasi nella cellula, simile a quello pubblicato nel dicembre 2002 sulla rivista Science da Tony Hunter ei suoi colleghi presso l'Istituto Salk per gli studi e collaboratori Biologiche presso l'azienda biotecnologica SUGEN.

Chinasi sono enzimi che attivano altre proteine ​​aggiungendo un gruppo fosfato ad essi. Secondo Vogelstein, questo catalogo, che i suoi sviluppatori chiamato il "kinome," costituisce una collezione ideale di obiettivi per i ricercatori di cancro che cercano di fermare la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali.

"La buona notizia è che molti dei geni responsabili di tumori comuni, come il cancro del colon, sono stati identificati", ha detto Vogelstein. "La cattiva notizia è che la maggior parte di questi geni sono geni oncosoppressori, i freni metaboliche su cellule. Questi geni soppressori sono inattivati ​​nei tumori, e da farmaci antitumorali agiscono riducendo l'attività degli enzimi, che non funziona su tali soppressori perchè un farmaco non può inibire un gene che è già inattivato ".

Secondo Vogelstein, mutazioni genetiche possono produrre una tirosina chinasi che è essenzialmente "attiva" in assenza di un segnale di attivazione normale, che è chiamato attivazione costitutiva. Ciò rappresenta un altro obiettivo ideale, detto Vogelstein, ed è esemplificato dal successo del farmaco Gleevec nel trattamento della leucemia mieloide cronica.

"In passato, la ricerca di bersagli farmacologici è stata guidata meccanicamente - chiedendo quali anomalie del cariotipo si trovano in una cellula tumorale o che cosa è responsabile di una predisposizione ereditaria di cancro", ha detto Vogelstein. "Ma con il completamento della sequenza del genoma umano e la disponibilità del kinome, si può cominciare a pensare a come fare questo in un senso molto più ampio e imparziale."

L'approccio adottato in questo lavoro rappresenta in realtà un matrimonio di due tecnologie. "La disponibilità della sequenza del genoma umano permette agli scienziati di eseguire la scansione di sequenze di individuare chinasi, e la maggiore velocità con la quale il DNA può essere sequenziato ci permette di cercare rapidamente per mutazioni in queste chinasi in tumori umani", ha detto Markowitz.

In inizio loro indagine del kinome per chinasi attivate in tumori del colon, il primo gruppo ha esplorato tirosin-chinasi ed enzimi correlati. Per ridurre la quantità di sequenziamento gene necessario, si sono concentrati sulla loro ricerca mutazioni nel "dominio chinasi" di questi enzimi, che è la regione che è principalmente responsabile per l'attività enzimatica.

"I motivi chinasi sono abbastanza stereotipata", ha detto Markowitz. "Essi comprendono sempre un sito di legame adenosina trifosfato e una serie di residui amminoacidici conservati. Tale motivo rende possibile identificare chinasi utilizzando le informazioni computerizzato e per lo screening sequenze genomiche per tutte le possibilità."

"Abbiamo pensato che se ci sarebbero stati mutazioni che costitutivamente attivati ​​questi enzimi, e che sarebbe pertanto targeting dalla droga, i domini chinasi sarebbero quelli di andare per," ha dichiarato Vogelstein.

I ricercatori hanno prima identificato i domini chinasi di 138 tirosin-chinasi ed enzimi simili dal database kinome. Essi prossimo estratto questi stessi domini da 35 linee di cellule di cancro del colon-retto, la maggior parte dei quali erano stati generati da Markowitz e dei suoi colleghi. Hanno poi sequenziato tali domini per il confronto.

I loro studi hanno rivelato mutazioni nei domini chinasi in 14 geni. I ricercatori hanno poi analizzato altri 147 linee di cellule di cancro del colon-retto allo stesso modo per le mutazioni chinasi-dominio in questi geni, e quindi sequenziato l'intera regione codificante di tutte le chinasi che sono stati mutati, in tutti scoprire 46 nuove mutazioni.

La difficoltà maggiore, ha detto Vogelstein, fu distinguendo il "segnale dal rumore," in questo caso, le mutazioni che fanno scattare il cancro dal grande numero di varianti innocue nei geni chinasi. "Abbiamo visto centinaia di variazioni nei geni nelle cellule tumorali che non erano stati identificati prima, e per ciascuna di esse, HHMI ricercatore associato Alberto Bardelli dovuto eseguire confronti con i normali tessuti dello stesso paziente, per vedere se la mutazione era specifico il cancro ", ha detto.

Le analisi di mutazioni uniche per le cellule tumorali hanno indicato con forza che le mutazioni influiscono sulla funzione delle chinasi tirosina nelle cellule, costitutivamente loro attivazione, detto Vogelstein. "Ancora più importante, erano in posizioni di domini chinasi previsti per alterare la funzione, sulla base di mutazioni analoghe che sono state viste prima in altre chinasi," ha detto.

Secondo Vogelstein, questi studi delle mutazioni indicano che circa il 30 per cento dei tumori colorettali hanno mutazioni in almeno una chinasi, il che significa che questi tumori saranno teoricamente vulnerabili ai farmaci in grado di bloccare l'azione delle chinasi.

Il metodo di indagine dimostrata dai ricercatori potrebbe avere un profondo impatto sulle strategie di trattamento del cancro del colon, ha detto Vogelstein. "Prevediamo che in futuro, potrebbero essere adattati terapie del cancro, ad esempio, ogni paziente con cancro del colon potrebbe avere un'analisi diagnostica per determinare quali chinasi sono attivati ​​da una mutazione -. Un compito facile una volta che sai quali cercare. Quindi, il paziente potrebbe essere trattato con un farmaco che specificamente obiettivi che chinasi. "

Più in generale, ha detto, l'approccio potrebbe influenzare il trattamento di altri tipi di cancro. "Penso che sia una speculazione perfettamente ragionevole suggerire che in ultima analisi, una grande maggioranza dei tumori sarà trovato ad avere almeno una mutazione droga-targeting, e questo potrebbe portare a nuove strade per la terapia individualizzata", ha detto.

"Due delle principali questioni da affrontare dai nostri laboratori sono le conseguenze funzionali di mutazioni che stanno trovando, e se queste chinasi sono obiettivi per i farmaci", ha detto Markowitz. "Mentre è emozionante trovare un nuovo oncogene in un tumore, la grande domanda è cosa succede quando si spegne. Quanto è grande un impatto avrà sul comportamento del tumore? Gleevec funziona così bene nella leucemia mieloide cronica perché trasforma fuori una tirosina chinasi che inverte drasticamente il processo di cancro ".

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