Relazione tra due geni mutati può dettare il risultato di cancro alla prostata

Aprile 21, 2016 Admin Salute 0 2
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Dei 250.000 uomini americani che saranno diagnosticati con cancro alla prostata di quest'anno, molto pochi di loro - circa l'1 per cento - si svilupperà letale, malattia metastatica. Trovare un modo per distinguere tra questa piccola coorte e la maggior parte dei pazienti che svilupperà una forma non letale indolente di carcinoma della prostata è un obiettivo chiave per la ricerca sul cancro alla prostata.

Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) gli scienziati hanno compiuto un passo importante verso questo obiettivo individuando un nuovo tumore alla prostata gene soppressore chiamato PHLPP1 (FLIP pronunciato o FILIP) e dimostrando che agisce di concerto con PTEN, un soppressore del tumore ben studiato, che è mutato in circa la metà dei pazienti affetti da cancro alla prostata. In uno studio che appare in Cancer Cell il 16 agosto, gli scienziati definiscono il rapporto tra i due geni, che mostra come il loro individuale o impatti perdita simultanea progressione del cancro e lo sviluppo della malattia letale.

Il ruolo di PTEN nel cancro della prostata è stata relativamente ben caratterizzato in modelli murini che mimano fedelmente malattia umana. Questi modelli, molti dei quali erano stati precedentemente sviluppati dal capo dello studio, CSHL Assistant Professor Lloyd Trotman, Ph.D., hanno rivelato una visione sorprendente di questo gene. Diversamente dalla maggior parte dei geni oncosoppressori, che permettono il cancro a verificarsi quando entrambe le copie smettere di lavorare o sono eliminati, la perdita di una copia dei risultati di PTEN nella formazione del tumore, mentre paradossalmente, la perdita di entrambe le copie innesca le cellule di sottoporsi senescenza, una potente forma di arresto della crescita che blocca lo sviluppo del cancro. Le cellule a superare questo meccanismo fail-safe e danno origine al cancro alla prostata solo quando un altro gene, il "maestro" oncosoppressore P53, avviene anche per essere disattivato da mutazioni.




"Questa scoperta, il che suggerisce che il cancro si sviluppa navigando intorno a tali posti di blocco cellulari, ci ha portato a chiedere se ci sono regole specifiche per i tumori della prostata a diventare letale", spiega Trotman. "Ci siamo chiesti che tipo di delezioni geniche collaborano con PTEN-perdita per innescare il cancro, o che di essi innescare meccanismi di fail-safe". Così il suo team ha iniziato a esaminare altri componenti noti del pathway molecolare che PTEN agisce per mantenere il cancro alla prostata in controllo.

La proteina PTEN, che è un tipo di enzima noto come fosfatasi e funziona rimuovendo molecole di fosfato dal suo bersagli molecolari, tempera prostata proliferazione cellulare impedendo l'attivazione di un gene che causa il cancro, o oncogene, chiamato AKT. Concentrare su un'altra fosfatasi, PHLPP1, che era stato recentemente identificato come un de-attivatore di AKT, gli scienziati CSHL mostrato che il gene PHLPP1 funziona anche come un soppressore di tumori della prostata. I topi che mancavano entrambe le copie di Phlpp1 sviluppato un modulo di pre-maligna di cancro alla prostata.

"Consideriamo PHLPP1 ad essere un obiettivo 'druggable' perché ha un antagonista cellulari -. Una proteina che fa l'esatto contrario, cioè, aggiunge fosfati di AKT E questo agonista, un complesso proteico chiamato mTORC2, può essere farmacologicamente inibita, "spiega Trotman. "Così il nostro studio ha convalidato l'idea che specifici inibitori farmaceutiche di AKT sono importanti nel trattamento del cancro alla prostata."

Il rapporto tra PTEN e PHLPP1 diventato evidente quando gli scienziati hanno allevato topi che erano Pten-carenti e inoltre mancava Phlpp1. La perdita combinato di entrambi i geni provocato un'eccessiva attività Akt, che a sua volta attivato il meccanismo p53-driven fail-safe che porta alla senescenza. Anche se questa risposta ritardato la progressione della malattia, il meccanismo di sicurezza è stata finalmente superata nelle prostate dei topi dopo l'inattivazione spontaneo di p53.

"Rompere questo senescenza p53-driven è il requisito fondamentale per la progressione della malattia nei topi", spiega Trotman. Per scoprire se e quando questo evento si verifica in realtà durante il corso della malattia umana, essi hanno collaborato con un gruppo di scienziati clinici guidati dal compianto Dr. William Gerald, MD, Ph.D., e il dottor Brett Carver, MD, presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center che aveva appena definito il paesaggio genomico di oltre 200 campioni di tumore della prostata umana (primari e metastatici). I collaboratori hanno scoperto che, mentre quasi nessuno dei tumori primari aveva duplice delezioni di PHLPP1 e PTEN, entrambi i geni erano molto frequenti co-cancellati nei tumori metastatici con P53 e PHLPP2, un gene strettamente legato al PHLPP1.

"La combinazione di modello di topo e punto dati paziente ad un modello di romanzo la progressione del cancro alla prostata in cui la risposta P53 senescenza agisce come una barriera, non contro le tappe dell'iniziamento precoce del cancro, ma contro la malattia pericolosa per la vita", Trotman elabora. "Senza questa barriera, le cellule tumorali diventano metastatiche più facilmente."

La squadra ha trovato che monitorare l'attività di trascrizione di questi due geni - la misura in cui essi vengono commutati "a" - dopo intervento chirurgico alla prostata potrebbe prevedere se un paziente è su una traiettoria a sviluppare queste pericolose doppi delezioni e recidiva da terapia ormonale . "Queste informazioni potrebbero notevolmente aiutare a identificare i migliori candidati pazienti per gli studi clinici con inibitori PI-3kinase/Akt", dice Trotman.

I risultati del team possono anche influenzare il quale nuovi farmaci che inibiscono la PI3-chinasi/AKT sono usati come terapia e quando. Mentre i farmaci che inibiscono proteine ​​mTORC2 dovrebbero essere di beneficio, gli scienziati hanno scoperto che inibendo le proteine ​​strettamente correlate mTORC1 smorza la capacità della proteina PHLPP2 di agire come backup di PTEN carenza. "Così il nostro studio sostiene per la verifica dello stato PHLPP di un paziente prima di dargli questi farmaci", dice Trotman. "Abbiamo bisogno di iniziare a valutare le opzioni di trattamento sulla base o meno percorso di backup molecolare del paziente è ancora intatta."

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal Dipartimento dell'Esercito, la Fondazione Starr, il National Institutes of Health, MSKCC prostata SPORE, David H. Koch, e la Allen Fondazione Rita.

"Identificazione di PHLPP1 come soppressore del tumore rivela il ruolo di feedback Activation in PTEN-Mutant Prostate Cancer progressione," appare in Cancer Cell il 16 agosto La citazione completa è: Muhan Chen, Christopher P. Pratt, Martha E. Zeeman, Nikolaus Schultz, Barry S. Taylor, Audrey O'Neill, Mireia Castillo-Martin, Dawid G. Nowak, Adam Naguib, Danielle M. Grazia, Jernej Murn, Nick Navin, Gurinder S. Atwal, Chris Sander, William L. Gerald, Carlos Cordon-Cardo, Alexandra C. Newton, Brett S. Carver, e Lloyd C. Trotman.

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